При монотерапии препаратом ВИРАМУН быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому ВИРАМУН должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами, за исключением случая применения препарата для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку однократно, во время родов и у новорожденного в течение 72 часов после рождения.
Монотерапия препаратом ВИРАМУН сопровождается развитием резистентности к ненуклеозидным аналогам ингибиторов обратной транскриптазы. У женщин, ранее получавших однократную дозу препарата ВИРАМУН в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, эффективность препарата ВИРАМУН, применяющегося в составе комбинированной терапии, может снижаться. В тех случаях, когда доступны другие антиретровирусные препараты, режим терапии препаратом ВИРАМУН с применением однократной дозы должен комбинироваться с дополнительными эффективными антиретровирусными препаратами (в соответствии с существующими международными рекомендациями).
Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования, особенно в течение 14-дневного вводного периода.
Реакции со стороны кожи:
Сообщалось о случаях серьезных и угрожающих жизни кожных реакций, в том числе о случаях со смертельным исходом; такие реакции чаще всего развивались в первые 6 недель лечения. К этим реакциям относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза и реакции гиперчувствительности, характеризующиеся сыпью, общим недомоганием и нарушением функции внутренних органов. Следует проводить интенсивный контроль состояния пациентов в первые 18 недель лечения. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов в случае развития изолированной кожной сыпи. ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (такими как, лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Не следует возобновлять прием невирапина у таких пациентов. ВИРАМУН должен быть отменен и не должен назначаться вновь в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся кожной сыпью и общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также поражением внутренних органов (гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек).
Прием невирапина в дозе выше рекомендуемой может повысить частоту и серьезность кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.
В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с применением невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Реакции со стороны кожи:
ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. ВИРАМУН должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений функции внутренних органов. Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата ВИРАМУН является сыпь. Для снижения частоты развития сыпи необходимо использовать вводный начальный период лечения. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней по причине риска возможного снижения эффективности и резистентности, к этому моменту времени следует разработать другой режим. Особенно важен тщательный контроль за детьми и подростками, в особенности в первые 18 недель лечения, так как у этих пациентов может быть ниже вероятность обнаружения кожных реакций или сообщения о них.
Если у пациента подозревают наличие кожной сыпи, ассоциированной с невирапином, следует провести исследования показателей функции печени. У пациентов с повышением активности печеночных ферментов умеренной и тяжелой степени (ACT или АЛТ > 5 ВГН) следует отменить прием невирапина.
Реакции со стороны печени:
У пациентов, получающих лечение невирапином, отмечались случаи развития тяжелой и угрожающей жизни гепатотоксичности, в том числе фульминантного гепатита со смертельным исходом. Первые 18 недель лечения - это крайне важный период, требующий тщательного наблюдения за пациентом. Риск развития реакций со стороны печени максимален в первые 6 недель терапии. Риск, однако, сохраняется и после этого периода, поэтому на протяжении лечения следует продолжить наблюдение с частыми интервалами.
У некоторых пациентов, отмечавших реакции со стороны кожи и/или печени, ассоциированные с применением невирапина, наблюдалось развитие рабдомиолиза.
Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном повышении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита В и/или С.
Женский пол и повышенное число CD4-клеток в начале терапии невирапином у пациентов, ранее не получавших лечения, ассоциированы с повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны печени. У женщин по сравнению с мужчинами в три раза повышен риск развития клинически выраженных явлений со стороны печени, часто ассоциированных с кожной сыпью (соответственно 5,8 % и 2,2 %). Риск развития клинически выраженных явлений со стороны печени выше у пациентов обоих полов, ранее не получавших лечения, с обнаруживаемой РНК ВИЧ-1 в плазме крови и с повышенным числом СD4-клеток в начале терапии невирапином. При ретроспективном обзоре, преимущественно включавшем пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 не менее 50 копий/мл, обнаружено, что у женщин с числом CD4-клеток более 250/мм3 в 12 раз повышен риск развития клинически выраженных нежелательных реакций со стороны печени по сравнению с женщинами с числом СD4-клеток менее 250/мм3 (соответственно 11,0% и 0,9%). Повышенный риск отмечали у мужчин с обнаружением РНК ВИЧ-1 в плазме крови и с числом СD4-клеток более 400/мм3 (6,3 % по сравнению с 1,2% у мужчин с числом СD4-клеток менее 400/мм3). Повышенный риск токсичности в зависимости от пороговых значений СD4-клеток не отмечали у пациентов с необнаруживаемой вирусной нагрузкой в плазме крови (менее 50 копий/мл).
Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности препарата ВИРАМУН, требующим тщательного наблюдения в первые 18 недель терапии. Пациентам, у которых отмечаются симптомы гепатита, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени.
Контроль состояния печени
Бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения препарата ВИРАМУН.
Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациента, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях.
В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы).
Контроль состояния печени
Биохимические исследования, в том числе измерения показателей функции печени, следует проводить перед началом терапии невирапином и с необходимыми интервалами во время лечения.
При приеме невирапина отмечали нарушения показателей функции печени, иногда - в первые недели лечения.
Бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения препарата ВИРАМУН.
Исследования функции печени следует проводить каждые две недели в первые 2 месяца лечения, однократно на 3-м месяце и регулярно в дальнейшем. Если у пациента отмечают симптомы, характерные для гепатита и/или реакций гиперчувствительности, следует немедленно провести лабораторные исследования функции печени.
В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы) (см. раздел «Противопоказания»).
Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, ВИРАМУН должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо симптомы гепатита или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата ВИРАМУН может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение препарата ВИРАМУН должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, ВИРАМУН должен быть окончательно отменен.
Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях.
В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности гамма-глутамилтрансферазы), невирапин должен отменяться окончательно. ВИРАМУН не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
Заболевания печени
Безопасность и эффективность препарата ВИРАМУН не установлены у пациентов со значимыми сопутствующими нарушениями со стороны печени. Препарат ВИРАМУН противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью; см. раздел «Противопоказания»), По результатам исследования фармакокинетики, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С необходимо ознакомиться с инструкциями по применению этих лекарственных препаратов.
У пациентов с ранее существовавшим нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, повышена частота нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому наблюдение за такими пациентами следует проводить согласно стандартной практике. При признаках прогрессирования заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность временного прерывания или прекращения лечения.
Другие предостережения
Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется. При многократном применении препарата ВИРАМУН с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в т.ч. о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени.
У пациентов, получающих ВИРАМУН или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности невирапина уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.
Несмотря на то, что способность препарата ВИРАМУН предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 инфекции от матери, ранее не получавшей другие антиретровирусные препараты, ребенку установлена, для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно). У женщин, ранее получавших однократную дозу невирапина в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, эффективность препарата ВИРАМУН, применяющегося в составе комбинированной терапии, которую данные женщины получают в целях лечения, может снижаться.
У женщин, принимающих невирапин, не следует применять гормональные методы контрацепции, отличные от депо-медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) в качестве основного метода, так как невирапин может снижать их концентрации. По этой причине и для снижения риска передачи ВИЧ рекомендуется барьерная контрацепция (например, презервативы). Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных контрацептивов с целью гормональной заместительной терапии, необходим контроль терапевтических эффектов лечения.
Масса тела и метаболические показатели:
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентраций липидов и глюкозы в крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут влиять на эти изменения. Для некоторых случаев получены данные, подтверждающие влияние терапии на концентрацию липидов, однако нет данных, подтверждающих связь увеличения массы тела с каким- либо конкретным видом лечения. При мониторинге концентраций липидов и глюкозы в крови необходимо следовать утвержденным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции. Лечение пациентов с нарушениями липидного обмена следует проводить в соответствии с клиническими показаниями.
В клинических исследованиях прием препарата ВИРАМУН ассоциирован с повышением уровня холестерина ЛПВП и с повышением отношения холестерина ЛПВП к общему холестерину. В отсутствие конкретных исследований клиническая значимость этих результатов неизвестна. Кроме того, не было данных о том, что препарат ВИРАМУН вызывает нарушение обмена глюкозы.
Остеонекроз:
Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались у пациентов с развернутой стадией ВИЧ- инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.
Синдром восстановления иммунитета:
У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, при наличии значительного иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать (или усиливаться) воспалительная реакция на бессимптомно существующие или резидуальные оппортунистические инфекционные микроорганизмы, что приводит к тяжелым клиническим состояниям. В типичных случаях такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Характерными примерами являются цитомегаповирусный ретинит, генерализованные и/или локальные инфекции, вызываемые микобактериями, и пневмония, вызываемая Pneumocystic. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения. Следует анализировать любые симптомы воспаления и при необходимости проводить соответствующее лечение.
Согласно доступным данным по фармакокинетике, не рекомендуется совместное применение рифампицина с невирапином. Также, не рекомендуется комбинировать препарат ВИРАМУН с эфавирензом, кетоконазолом, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), атазанавиром (совместно с ритонавиром), фосампренавиром (если не применяется одновременно ритонавир в небольшой дозе).
Гранулоцитопения:
Применение зидовудина часто приводит к развитию гранулоцитопении. Таким образом, риск развития гранулоцитопении повышен у пациентов, одновременно принимающих невирапин и зидовудин, особенно у детей и подростков, и у пациентов, получающих высокие дозы зидовудина, а также у пациентов с низким костномозговым резервом, в частности у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции. У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови.
Гиперчувствительность:
Сахароза: препарат ВИРАМУН, суспензия для приема внутрь, содержит сахарозу в количестве 150мг/мл. Пациентам с редкими наследственными нарушениями: непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует принимать этот лекарственный препарат.
Сорбитол: препарат ВИРАМУН, суспензия для приема внутрь, содержит сорбитол в количестве 1б2мг/мл. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) не следует принимать/назначать данный лекарственный препарат.
Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат: препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, эти вещества могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа).
Натрий: однократная доза препарата ВИРАМУН содержит менее 1 миллимоля натрия (23 мг) - то есть, практически не содержит натрия.