Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным in vitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.
Другие противоретровирусные препараты
Нуклеозидные аналоги - ингибиторы обратной транскриптазы. Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин в виде таблеток с буфером рекомендуется принимать на пустой желудок, нелфинавир следует принимать во время еды через 1 час после диданозина или более, чем за 2 часа до приема диданозина.
Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Безопасность и эффективность нижеперечисленных комбинаций препаратов не установлены.
Ифавиренц. Комбинация с ифавиренцем увеличивает AUC нелфина5ира-на 20%, при этом AUC ифавиренца не изменяется. Коррекция дозы при их. Одновременном ч приеме не требуется.
Делавирдип. Одновременное назначение приводило к увеличению AUC нелфинавира на 107% и уменьшению AUC делавирдина на 31%.
Невирапин. Клинически значимого взаимодействия между нелфинавиром и невирапином при их одновременном приеме не отмечается, коррекция дозы не требуется.
Другие ингибиторы протеазы. Безопасность и эффективность перечисленных ниже комбинаций препаратов не установлены. Результаты, представленные для ритонавира, индинавира и саквинавира, получены в исследованиях по взаимодействию при однократном приеме.
Ритонавир. Одновременный прием приводит к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира.
Индинавир. Одновременный прием приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%.
Саквинавир в мягких желатиновых капсулах. Одновременный прием приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза.
Ампренавир. Одновременный прием приводил к небольшому увеличению AUC нелфинавира и ампренавира и повышению Смин ампренавира на 189%. Коррекции дозы этих препаратов не требуется.
Индукторы ферментов метаболизма
Рифампцин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (например, фенобарбитал, карбамазепин, препараты, содержащие растение Hypericum perforatum) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему нелфинавир, необходимо лечение вышеназванными препаратами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение нелфинавира в дозе 750 мг 3 раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина на 207%. Одновременное назначение нелфинавира в дозе 750 мг 3 раза в сутки и рифабутина в вполовину меньшей дозе -150 мг 1 раз в сутки - приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина на 83%. При одновременном приеме нелфинавира в дозе 750 мг 3 раза в сутки и рифабутина, дозу последнего нужно уменьшить до 150 мг 1 раз в сутки (см. «Особые указания»).
Одновременный прием нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и фенитоина в дозе 300 мг 1 раз в сутки не изменял концентрации нелфинавира в плазме. Однако, AUC фенитоина и концентрации свободного фенитоина при этом снижались на 29% и 28%, соответственно. При одновременном приеме коррекции дозы нелфинавира не требуется, однако необходимо мониторировать концентрации фенитоина.
Ингибиторы ферментов метаболизма
Одновременное назначение нелфинавира и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ингибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя (см. «Особые указания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном приеме нелфинавира_ в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и симвастатина в дозе 20 мг 1 раз д^утки-AUC симвастатина увеличивалась на 506%. При одновременном приеме нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки AUC аторвастатина увеличивалась на 74%. Хотя прием вместе с ловастатином специально не изучался, ожидается, что ловастатин может так же взаимодействовать с нелфинавиром, как и симвастатин. Во избежание возможных токсических явлений, нелфинавир не следует назначать одновременно с симвастатином или ловастатином. Одновременный прием аторвастатина следует начинать с осторожностью, с наименьшей дозы (см. «Особые указания»).
Метадон. Одновременный прием нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и метадона в дозах 80 ±21 мг один раз в сутки ВИЧ-инфицированными пациентами, участвовавшими в метадоновой программе, снижал AUC метадона на 47%, при этом ни у одного из пациентов в этом исследовании синдром отмены не развивался. Однако, из- за фармакокинетических изменений следует ожидать, что у некоторых пациентов, одновременно получающих эти препараты, могут появиться симптомы отмены, что потребует увеличения дозы метадона.
Другие возможные взаимодействия
Нелфинавир повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, нелфинавир не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, средства с выраженным седативным действием, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с нелфинавиром, поскольку их седативный эффект может удлиняться.
Нелфинавир может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов, силденафила, иммунодепрессантов, включая такролимус и циклоспорин), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности этих препаратов (см. «Особые указания»).
Азитромицин. Одновременный прием нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и однократный прием 1200 мг азитромицина приводил к небольшому уменьшению AUC нелфинавира и увеличению AUC азитромицина на 113%. Коррекция дозы нелфинавира или азитромицина не рекомендуется. Однако, при одновременном приеме этих препаратов необходимо тщательно наблюдать больных на предмет известных побочных действий азитромицина, таких как увеличение активности печеночных ферментов и нарушения слуха.
Оральные контрацептивы. Одновременный прием нелфинавира по 750 мг три раза в сутки и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 0.4 мг норэтиндрона и 35 мкг 17-а-этинилэстрадиола, на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.