Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥ 20%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.
В исследовании, проведенном у пациентов с МКРР, у ≥20% пациентов наблюдались анемия, тошнота, рвота, запор, алопеция, повышение активности щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия, при этом частота их возникновения была сопоставима в группах Залтрап®/FOLFIRI и плацебо/FOLFIRI, а различия в частоте их возникновения между этими группами не превышали ≥2%.
Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥ 5%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы 3anTpan®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Наиболее часто - встречающимися нежелательными реакциями, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥ 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы препарата Залтрап® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1,0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были инфекция (в том числе нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление желудочно-кишечного тракта, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему 3a4Tpan®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥ 2% большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ ^следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥ 1%-< 10%); нечасто (≥0,1%- < 1%); редко (≥ 0,01%-< 0,1%); очень редко (<0,001%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; инфекции верхних дыхательных путей; пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции.
Часто: нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лейкопения (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); нейтропения, (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); тромбоцитопения (всех степеней тяжести).
Часто: фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести; тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести).
Нечасто: реакции гиперчувствительности ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита (всех степеней тяжести).
Часто: дегидратация (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); снижение аппетита ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль (всех степеней тяжести).
Часто: головная боль ≥ 3 степени тяжести.
Нечасто: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести).
Часто: артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки; стенокардия; внутрисердечный тромб; инфаркт миокарда; артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести); венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести; кровотечения (в том числе ≥ 3 степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур.
Частота неизвестна: у пациентов, получавших препарат Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и лёгочных кровотечений/кровохарканья, в том числе, и с летальным исходом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести).
Часто: боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (всех степеней тяжести).
Нечасто: одышка ≥ 3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥ 3 степени тяжести, дисфония ≥ 3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто: диарея (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести); стоматит (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести).
Часто: абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥ 3 степени тяжести; геморрой (всех степеней тяжести); кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести); боли в прямой кишке (всех степеней тяжести); зубная боль (всех степеней тяжести); афтозный стоматит (всех степеней тяжести); образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечнокожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести).
Нечасто: образование желудочно-кишечных свищей ≥ 3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести, включая с летальным исходом; кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести; афтозный стоматит ≥ 3 степени тяжести; боли в прямой кишке ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести).
Часто: гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥ 3 степени тяжести.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести).
Часто: протеинурия ≥ 3 степени тяжести.
Нечасто: нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: астенические состояния (всех степеней тяжести); чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести).
Часто: астенические состояния (≥ 3 степени тяжести).
Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краёв раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ≥ 3 степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести).
Часто: повышение активности ACT, АЛТ ≥ 3 степени тяжести, снижение массы тела ≥ 3 степени тяжести.
Частота HP у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®.
У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением > 10%-го превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).
Иммуногенность
Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатами всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Пострегистрационное применение препарата
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна: сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частота неизвестна: остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.