Зербакса - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:Цефтолозан + [Тазобактам]Цефтолозан + [Тазобактам]

Аналогичные препараты:Раскрыть

Зербакса®

порошок д/инфузий

МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО Россия

Зербакса®

порошок д/инфузий

МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО Россия

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон содержит:

Действующие вещества: цефтолозана сульфат 1147 мг (эквивалентно цефтолозану 1000 мг), тазобактам натрия 537 мг (эквивалентно тазобактаму 500 мг).

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 21 мг, натрия хлорид 487 мг, аргинин 600 мг (q.s. до pH 6,5±0,5).

Описание:

Порошок от белого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Антибиотик-цефалоспорин + бета-лактамаз ингибитор

АТХ:

J01DI54 Цефтолозан в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Фармакодинамика:

Препарат Зербакса^® представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов - цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения.

Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан - ингибитор ПСБ Р. aeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБЗ) и Е. coli (в частности, ПСБЗ). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ (см. подраздел "Резистентность").

Препарат Зербакса^® продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Препарат Зербакса^® также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (MexXY, МехАВ).

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают:

- продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом;

- модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:

- карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (КРС));

- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));

- бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы);

- некоторые AmpC, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Перекрестная резистентность

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Микроорганизмы

Препарат Зербакса^® продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел "Показания к применению"):

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы:

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные микроорганизмы:

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию

Грамотрицателъные микроорганизмы:

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербакса^® в отсутствии приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы:

Citrohacter freundii

Citrobacter koseri

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Резистентные микроорганизмы

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтолозану+тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Таблица 1. Критерии чувствительности для цефтолозана+тазобактама (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI))

Микроорганизм	Минимальная подавляющая концентрация (МПК), мкг/мл			Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм
Микроорганизм	Чувствит.	Умерен.	Резист.	Чувствит.	Умерен.	Резист.
Enterobacteriaceae	≤2/4	4/4	≥8/4	≥21	18-20	≤17
Pseudomonas aeruginosa	≤4/4	8/4	≥16/4	≥21	17-20	≤16
Haemophilus influenzae (нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию)**	≤0,5/4	---	---	---	---	---
Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius (осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)*	≤8/4	16/4	≥32/4	---	---	---
Васtеrоides fragilis (осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)*	≤8/4	16/4	≥32/4	---	---	---

* 1,5 г внутривенно каждые 8 часов
** 3 г внутривенно каждые 8 часов

Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции.

Категория “умеренные” указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае, если микроорганизм демонстрирует аналогичные результаты к другим антимикробным препаратам, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях с повышенной концентрацией препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов.

Категория “резистентные” указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию.

Контроль качества

Стандартизованные процедуры теста чувствительности требуют использования лабораторного контроля для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Порошок цефтолозана+тазобактама должен обеспечить диапазон величин МПК, указанный в Таблице 2. Для диско-диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в Таблице 2.

Таблица 2. Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста чувствительности

Штамм для контроля качества	Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл	Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм
Escherichia соli АТСС 25922	0,12/4-0,5/4	24-32
Escherichia coli* АТСС 35218	0,06/4-0,25/4	25-31
Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853	0,25/4-1/4	25-31
Haemophilus influenzae** АТСС 49247	0,5/4-2/4	23-29
Klebsiella pneumoniae* АТСС 700603	0,5/4-2/4	17-25
Streptococcus pneumoniae АTCC 49619	0,25/4-1/4	21-29
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (агар и бульон)	0,12/4-1/4	не применимо

АТСС - американская коллекция типовых культур

* - Исходные культуры Е. coli АТСС 35218 и К. pneumoniae АТСС 700603 следует хранить при минус 60 °С или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно.

** - Этот штамм может утратить свои плазмиды и развить чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры.

Минимизировать этот эффект можно путем удаления новой культуры из хранилища по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста к ампициллину, пиперациллину или тикарциллину.

Таблица 3. Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значений МПК Европейского Комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам (EUCAST))

		Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
Микроорганизм	Тип инфекции	Чувствит.	Резист.
Enterobacteriaceae	Осложненные интраабдоминальные инфекции* Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит*	≤1	>1
Enterobacteriaceae	Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию**	≤2	>2
P. aeruginosa	Осложненные интраабдоминальные инфекции* Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит* Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию**	≤4	>4
H. influenzae	Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию**	≤0,5	>0,5

* 1 г цефтолозана + 0,5 гтазобактама внутривенно каждые 8 часов
** 2 г цефтолозана + 1 гтазобактама внутривенно каждые 8 часов

Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных препаратов, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в ин-фекционных моделях у животных.

Для тазобактама фармакодинамический (ФД) индекс, связанный с эффективностью, пред-ставляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%Т>пороговой величины).

Время, в течение которого концентрация препарата превышает пороговую величину, представляет собой параметр, который наилучшим образом предсказывает эффективность тазобактама в доклинических моделях in vitro и in vivo.

Кардиоэлектрофизиология

В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QT, 51 здоровых добровольца получали разовую терапевтическую дозу препарата Зербакса^® 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую дозу препарата, 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния препарата Зербакса^® на частоту сердечных сокращений, морфологию электрокардиограммы, интервалы PR, QRS или QT. Следовательно, препарат Зербакса^® не влияет на процессы реполяризации в миокарде.

Фармакокинетика:

В Таблице 4 представлены средние фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек после однократных и многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса^® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), вводимых каждые 8 часов. Фармакокинетические параметры были схожими при однократном и многократном применении.

Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при по-следующем однократном и многократном применении.

С_max и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Периоды полу выведения (Т_1/2) цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы.

Таблица 4 Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов

Фармакокинетические параметры	Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г)		Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г)
Фармакокинетические параметры	Цефтолозан (n=10)	Тазобактам (n=10)	Цефтолозан (n=7)	Тазобактам (n=7)
С_max (мкг/мл)	74,4	18,0	112	25,8
Т_max (ч)	1,07 (1,00, 1,10)	1,01 (1,00, 1,10)	1,0 (1,0, 1,0)	1,0 (0,5, 1,0)
AUC_0-8,ss (мкг х ч/мл)	182	25,0	300	40,5
Т_1/2(ч)	3,12	1,03	2,8	1,0

AUC - площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” (AUC_0-8,ss - равновесное значение AUC для 8-ми часового интервала дозирования);
С_max - максимальная концентрация в плазме;
Т_1/2 - период полувыведения;
Т_max - время достижения максимальной концентрации в плазме.

В Таблице 5 представлены средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, после 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая вентилятор- ассоциированную пневмонию, после 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов.

Таблица 5. Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (Clcr) >50 мл/мин по¬сле многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов.

Фармакокинетические параметры	Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) Пациенты с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит		Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) Пациенты с нозокомиальной пневмонией, включая вентиля- тор-ассоциированную пневмонию
Фармакокинетические параметры	Цефтолозан (n=317)	Тазобактам (n=244)	Цефтолозан (n=247)	Тазобактам (n=247)
С_max (мкг/мл)	65,7	17,8	105	26,4
AUC_0-8,ss (мкг х ч/мл)	186	35,8	392	73,3
Т_1/2(ч)	2,7	1,8	3,9	3,2

Распределение

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний объем распределения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (n=51), после однократного внутривенного введения препарата Зербакса® в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), составил 13,5 л (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

При последующих 1-часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса® в дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции почек, вводимой каждые 8 часов пациентам на искусственной вентиляции легких с подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношений AUC легочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама составляли около 50% и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61% и 63% соответственно), получавших препарат Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). Минимальные концентрации цефтолозана и тазобактама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на искусственной вентиля¬ции легких в конце интервала дозирования составляли 8,2 мкг/мл и 1,0 мкг/мл соответственно.

Метаболизм

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита М1.

Выведение

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной внутривенной дозы 1 г/0,5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама Ml. После введения однократной дозы препарата Зербакса® почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,10-6,73 л/ч) и со скоростью клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками.

Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя AUC была увеличена в 1,26 раз, 2,5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1,3 раза, 2 раза и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы цефтолозана+тазобактама выводилось при гемодиализе. Для поддержания системной экспозиции, соответствующей нормальной функции почек, необходима коррекция дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Увеличенный почечный клиренс

При последующих однократных 1-часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов с Clcr >180 мл/мин (N=10) значения среднего терминального периода полувыведения цефтолозана и тазобактама составляли 2,6 ч и 1,5 ч соответственно. Концентрации свободного цефтолозана в плазме крови были выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, концентрации свободного тазобактама были выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интервала дозирования. Коррекция дозы препарата Зербакса® при увеличенном почечном клиренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку цефтолозан+тазобактам не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана+тазобактама. Коррекция дозы цефтолозана+тазобактама у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пожилые пациенты

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербакса^® в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Половая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана+тазобактама среди пациентов европеоидной расы в сравнении с пациентами других рас. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Показания:

Препарат Зербакса^® показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Препарат Зербакса^® показан в комбинации с метронидазолом для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellates и Streptococcus salivarius.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Препарат Зербакса^® показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию

Препарат Зербакса® показан для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса® и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса^® следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам.
Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.
Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью:

Нарушения функции почек.
Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).
Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе).
Пожилой возраст (см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.

Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60 день после рождения.

Препарат Зербакса® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необхо-димости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Способ применения и дозы:

Препарат Зербакса^® вводится взрослым пациентам (≥18 лет) путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 8 часов. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности (см. Таблицу 5). Режим дозирования у пациентов с клиренсом креатинина (Сl_cr) >50 мл/мин представлен в Таблице 5.

Таблица 6. Режим дозирования препарата Зербакса^® у пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин

Тип инфекции	Доза	Частота	Время инфузии	Продолжительность лечения
Осложненные интраабдоминальные инфекции*	1,5 г	каждые 8 часов	1 час	4-14 дней
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит	1,5 г	каждые 8 часов	1 час	7 дней
Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию	3 г	каждые 8 часов	1 час	8-14 дней

* в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов.

Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы. Варианты коррекции дозы с учетом функции почек перечислены в Таблице 7. У пациентов с измененной функцией почек следует, по меньше мере, ежедневно контролировать показатели Сl_cr и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел "Особые указания").

Таблица 7. Режим дозирования препарата Зербакса^® у пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин

Предполагаемый Сl_cr мл/мин*	Рекомендуемый режим дозирования препарата Зербакса^® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г)**	Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию**
30-50	750 мг (500 мг и 250 мг) внутривенно каждые 8 часов	1,5 г (1 г и 0,5 г) внутривенно каждые 8 часов
15-29	375 мг (250 мг и 125 мг) внутривенно каждые 8 часов	750 мг (500 мг и 250 мг) внутривенно каждые 8 часов
Терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе	Однократная нагрузочная доза 750 мг (500 мг и 250 мг) с последующей поддерживающей дозой 150 мг (100 мг и 50 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения гемодиализа)	Однократная нагрузочная доза 2,25 г (1,5 г и 0,75 г) с последующей поддерживающей дозой 450 мг (300 мг и 150 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа)

* Сl_cr устанавливается с помощью формулы Кокрофта-Голта

** Все дозы препарата Зербакса^® вводят в течение 1 часа.

Рекомендуемой дозой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе является однократная нагрузочная доза препарата Зербакса^® 750 мг (500 мг цефтолозана + 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой препарата Зербакса^® 150 мг (100 мг цефтолозана + 50 мг тазобактама), вводимой каждые 8 часов в течение оставшегося курса лечения. В случае гемодиализа дозу необходимо вводить сразу же после завершения сеанса диализа.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса^® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты

Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (см. подраздел "Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек").

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Зербакса^® не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора

Содержимое флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно встряхивают флакон до растворения препарата. Объем полученного первичного раствора составляет около 11,4 мл. Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама). Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать.

Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения.

Для приготовления необходимой дозы из флакона с первичным раствором препарата извлекают объем, указанный в Таблице 8.

Таблица 8. Приготовление доз

Доза препарата Зербакса^® (цефтолозан+тазобактам)	Извлекаемый объем первичного раствора
3 г (2 г и 1 г)	2 флакона по 11,4 мл каждый (все содержимое двух флаконов)
2,25 г (1,5 г и 0,75 г)	11,4 мл одного флакона (все содержимое флакона) и 5,7 мл второго флакона
1,5 г (1 г и 0,5 г)	11,4 мл (все содержимое одного флакона)
750 мг (500 мг и 250 мг)	5,7 мл
450 мг (300 мг и 150 мг)	3,5 мл
375 мг (250 мг и 125 мг)	2,9 мл
150 мг (100 мг и 50 мг)	1,2 мл

Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций.

Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2-8 °С, раствор нельзя замораживать.

Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Раствор должен быть прозрачным. Цвет раствора препарата Зербакса^® варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата.

Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса^® с другими лекарственными препаратами не установлена. Препарат Зербакса^® нельзя смешивать или вводить вместе с любыми другими лекарственными препаратами.

Побочные эффекты:

В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса* для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) применялся у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>3% в объединенных данных исследований 3 фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит) у пациентов, получавших препарат Зербакса®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.

В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения нозокомиальной пневмонии применялся у 361 пациента с продолжительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>5% в исследованиях 3 фазы при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию) у пациентов, получавших препарат Зербакса*, были диарея, повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) и ACT (аспартатаминотрансферазы), которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.

Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекци¬ях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию

Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических ис-следований препарата Зербакса Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: колит, вызванный Clostridium difficile²

Нечасто: кандидоз, в том числе орофарингеальный и вульвовагинальный¹, колит, вызванный Clostridium difficile¹, грибковая инфекция мочевыводящих путей¹, инфекция, вызванная Clostridium difficile¹.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитоз¹.

Нечасто: анемиям.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипокалиемия¹.

Нечасто: гипергликемия¹, гипомагниемия¹, гипофосфатемия¹.

Со стороны психики

Часто: бессонница¹, тревога¹.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль¹, головокружение¹.

Нечасто: ишемический инсульт¹.

Со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий¹, тахикардия¹, стенокардия¹.

Со стороны сосудов

Часто: снижение артериального давления¹.

Нечасто: флебит¹, венозный тромбоз¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота¹, диарея³, запор¹, рвота³, боль в животе¹.

Нечасто: гастрит¹, вздутие живота¹, диспепсия¹, метеоризм¹, паралитическая кишечная непроходимость¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь¹.

Нечасто: крапивница¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции почек¹, почечная недостаточность¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка¹, реакции в месте введения¹.

Лабораторные показатели

Часто: повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы)³, ACT (аспартатаминотрансферазы)³, повышение активности трансаминаз², изменение лабораторных показателей функции печени², повышение активности щелочной фосфатазы², повышение активности гамма-глутамилтрансферазы².

Нечасто: положительный тест Кумбса³, повышение активности ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы)¹, повышение активности щелочной фосфатазы¹, положительный тест на Clostridium².

¹ Специфично для применения препарата Зербакса® в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, с продолжительностью терапии до 14 дней.

² Специфично для применения препарата Зербакса® в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, с продолжительностью терапии до 14 дней.

³ Применимо для всех показаний: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и нозокомиальная пнев-мония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию.

Лабораторная оценка

При лечении препаратом Зербакса® возможен положительный результат прямого теста Кумбса. В клинических исследованиях при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей частота сероконверсии по ре-зультатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших препарат Зербакса®, составляла 0,2% В клинических исследованиях при лечении нозокомиальной пневмонии частота се-роконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших препарат Зербакса®, составляла 31,2%. В клинических исследованиях ни в одной из групп лечения не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат прямого теста Кумбса.

Передозировка:

Информация о случаях передозировки препарата Зербакса^® отсутствует.

Наивысшая однократная доза препарата Зербакса^®, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама.

В случае передозировки препарата Зербакса^® следует его отменить и провести общее поддерживающее лечение. Препарат может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.

Взаимодействие:

На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных лекарственных взаимодействий между препаратом Зербакса^® и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP).

Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 препаратом Зербакса^®.

Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-гликопротеина или белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: Р-гликопротеин, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, MRP, BSEP, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама Ml не ингибировали Р-гликопротеин, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2 или BSEP транспортеры в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТЗ. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТ3 транспортеры человека со значением IC₅₀ 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОAT1 и ОАТ3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического С_max и AUC составили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТЗ пробенецидом продемонстрировало увеличение периода полувыведения тазобактама на 71%.

В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Особые указания:

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»), Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другам типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

Влияние на функцию почек

У пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции почек.

Нарушение функции почек

Режим дозирования цефтолозана+тазобактама необходимо корректировать с учетом функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы", Таблица 6).

В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

Ограниченность клинических данных

Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.

В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 [43,3%] пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефтолозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.

Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.

В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтолозан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. раздел "Побочное действие"). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел "Фармакодинамика").

Сероконверсия но результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

Содержание натрия

В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флакона с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с ограничением натрия.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Препарат Зербакса^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зербакса^® может возникнуть головокружение (см. раздел "Побочное действие").

Форма выпуска/дозировка:Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1000 мг + 500 мг.

Упаковка:

По 1000 мг цефтолозана и 500 мг тазобактама во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр.Ф., Ф.США) вместимостью 20 мл, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой.

По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Может присутствовать контроль вскрытия упаковки.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-005085

Дата регистрации:2018-09-28

Дата окончания действия:2023-09-28

Дата переоформления:2021-04-23

Владелец Регистрационного удостоверения:

МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО Россия

Производитель:

STERI-PHARMA LLC Соединенные Штаты

Представительство:

МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО Россия

Дата обновления информации: 2022-09-07

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Зербакса® (Zerbaxa)