Применение устекинумаба для индукции и поддерживающей терапии при болезни Крона

B.G. Feagan, W.J. Sandborn, C. Gasink, D. Jacobstein, Y. Lang, J.R. Friedman,

M.A. Blank, J. Johanns, L.-L. Gao, Y. Miao, O.J. Adedokun, B.E. Sands,

S.B. Hanauer, S. Vermeire, S. Targan, S. Ghosh, W.J. de Villiers, J.-F. Colombel,

Z. Tulassay, U. Seidler, B.A. Salzberg, P. Desreumaux, S.D. Lee, E.V. Loftus, Jr.,

L.A. Dieleman, S. Katz, и P. Rutgeerts

Лекарственные средства:

Устекинумаб

Болезнь Крона - это хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, которое лечится широким спектром лекарственных средств: ГКС, антагонистами ФНО, ингибиторами интегринов и др. Недостатками этих препаратов являются повышенный риск инфекций и/или злокачественных новообразований, а также ограниченная эффективность. Устекинумаб - это препарат на основе моноклональных антител к субъединице p40 интерлейкина-12 и интерлейкина-23, который ранее был одобрен для лечения псориаза и псориатического артрита. В ходе ранее проведенного исследования фазы 2b внутривенное введение устекинумаба в целях индукционной терапии у пациентов с болезнью Крона, рефрактерной к антагонистам ФНО, продемонстрировало значительную эффективность с точки зрения достижения клинического ответа. Подкожное введение поддерживающих доз препарата также оказалось эффективным в течение 22 недель. В данной статье представлены ключевые результаты клинических исследований третьей фазы (UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITU), посвященные применению препарата у пациентов с болезнью Крона среднетяжелого и тяжелого течения.

Устекинумаб, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, моноклональные антитела

Дизайн исследования

Исследования UNITI-1 и UNITI-2 проводились в 23 странах на базе 178 и 175 клинических центров соответственно. Исследование IM-UNITI проводилось в 260 центрах, расположенных в 27 странах. Все три работы представляли собой двойные слепые плацебо-контролируемые исследования.

Пациенты

В исследовании принимали участие пациенты 18 лет или старше, у которых болезнь Крона была диагностирована как минимум за три месяца до рандомизации. Тяжесть заболевания по шкале Crohn’s Disease Activity Index

(CDAI) варьировала от 220 до 450. Количество пациентов, привлеченных в исследования индукции (UNITI-1 и UNITI-2), составило1314 человек. Критериями включения в UNITI-1 стали: 1) ранее зафиксированное отсутствие клинического ответа при лечении антагонистами ФНО в одобренных дозах, либо 2) неустойчивый клинический ответ, либо 3) развитие выраженных побочных эффектов.Критерии включения в UNITI-2 формулировались аналогично, однако касались не антагонистов ФНО, а иммуносупрессантов (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) или ГКС. В дополнение к этому, для участия в исследованиях индукции пациенты должны были иметь объективные критерии активной болезни Крона, критериями которой были выбраны повышенный уровень С-реактивного белка (> 3,0 мг/л) и фекального кальпротектина (> 250 мг/кг веса) или эндоскопически подтвержденные язвы в кишечнике.

Пациенты, которые завершили UNITI-1 или UNITI-2 достижением клинического ответа, могли в дальнейшем участвовать в исследованииIM-UNITI, в ходе которого изучалась стадия поддерживающей терапии.

Рандомизация

В обоих исследованиях индукции пациенты были рандомизированы на три группы в отношении 1:1:1. В первой группе устекинумаб назначался в устойчивой дозе 130 мг/сутки, во второй группе доза препарата рассчитывалась исходя из массы тела (6 мг/кг веса), пациенты третьей группы получали плацебо. В исследовании IM-UNITI также проводилась рандомизация на три равные группы: в первой группе препарат назначался в дозе 90 мг подкожно каждые 8 недель, во второй - 90 мг каждые 12 недель, в третьей - плацебо. Если у пациентов появлялись критерии отсутствия клинического ответа (индекс CDAI ≥ 220 или его повышение на ≥ 100 баллов в сравнении с начальным уровнем) в период с 8-й по 32-ю недели, то производилась модификация терапевтической схемы (смена плацебо на устекинумаб или интенсификация введения последнего.

Конечные точки.

В обоих исследованиях индукции первичной конечной точкой стало достижение клинического ответа к 6-й неделе, критерием которого являлось понижение индекса CDAI как минимум на 100 баллов или общее значение индекса CDAI менее 150 баллов. Важнейшими вторичными конечными точками были достижение клинической ремиссии к 8-й неделе (индекс CDAI менее 150 баллов), клинического ответа к 8-й неделе, а также снижение индекса CDAI как минимум на 70 баллов между 3-й и 6-й неделями. В исследовании IM-UNITIпервичной конечной точкой стало достижение клинической ремиссии к 44-й неделе (индекс CDAI < 150 баллов), а ключевой вторичной точкой являлось достижение клинического ответа к 44-й неделе (снижение индекса CDAI на ≥ 100 баллов по сравнению с нулевой неделей индукции).

Оценка эффективности и безопасности.

Авторы оценивали изменения индекса CDAI, частоту побочных эффектов и уровень С-реактивного белка на 0-й, 3-й и 8-й неделях исследований индукции, а также раз в 4 недели во время исследованияIM-UNITI. Фекальный кальпротектин измеряли на 0-й и 6-й неделях во время индукции и на 8-й, 24-й и 44-й неделях - в ходе поддерживающей терапии. Кроме того, производилось регулярное измерение плазменной концентрации устекинумаба и антител к нему.

Результаты

По итогам исследования UNITI-1 оказалось, что процент пациентов, достигших клинического ответа к 6-й неделе был значительно выше в обеих группах устекинумаба, чем в группе плацебо (34,3%, 33,7% и 21,5% соответственно). Абсолютная разница между группой устекинумаба 130 мг и плацебо составила 12,8% (95% ДИ = 5,0 - 20,7;p = 0,002), а между группой устекинумаба 6 мг/кг и плацебо - 12,3% (95% ДИ = 4,5 - 20,1; p = 0,003, см. рис. 1). Результаты исследованияUNITI-2 показали, что процент пациентов, которые достигли клинического ответа к 6-й неделе, был также значительно выше среди пациентов исследуемых групп по сравнению с группой плацебо (51,7%, 55,5% и 28,7% соответственно). Абсолютная разница между группой устекинумаба 130 мг и плацебо составила 23,0% (95% ДИ = 13,8 - 32,1; p = 0,001), а между группой устекинумаба 6 мг/кг и плацебо - 26,8% (95% ДИ = 17,7 - 35,9; p = 0,001, см. рис. 1). Частота достижения всех ключевых вторичных конечных точек (ремиссия на 8-й неделе, клинический ответ на 6-й неделе, снижение индекса CDAIна ≤ 70 баллов на 3-й и 6-й неделях.

В обоих исследованиях индукции применение устекинумаба ассоциировалось с более выраженным снижением уровня С-реактивного белка и фекального кальпротектина (см. рис. 2).

Ключевые результаты исследования IM-UNITI выглядят следующим образом. Процент пациентов, которые достигли ремиссии к 44-й неделе, был значительно выше в группах устекинумаба по сравнению с группой плацебо (53,1%, 48,8% и 35,9% соответственно. Абсолютная разница между группой устекинумаба раз в 8 недель и плацебо составила 17,2% (95% ДИ = 5,3 - 29,2%; p = 0,005), а между группой устекинумаба раз в 12 недель и плацебо - 13,0% (95% ДИ = 1,1 - 24,9%; p = 0,005, см. рис. 3А).

Процент пациентов, достигших клинического ответа к 44-й неделе, также был значительно выше в исследуемых группах по сравнению с плацебо (p = 0,02 и p = 0,03 соответственно; см. рис. 3A). Среди пациентов, которые вступили в исследование IM-UNITI, уже будучи в состоянии ремиссии, последняя достоверно чаще выявлялась только у пациентов, получавших устекинумаб раз в 8 недель (см. рис. 3А). При раздельном анализе субпопуляций пациентов исходя из из их происхождения (UNITI-1 или UNITI-2) выяснилось следующее: картина частот достижения первичной конечной точки в субпопуляции UNITI-1 была аналогичной по сравнению с выборкой в целом, однако различия между группами в этом случаи были статистически незначимы (см. рис. 3B). При анализе субпопуляции, привлеченной из UNITI-2, оказалась статистически, что процент пациентов, находящихся в ремиссии к 44-й неделе, был выше в группе устекинумаба раз в 8 недель по сравнению с группой плацебо (разница обладала минимальной статистической значимостью). Медианы значений индекса CDAI прогрессивно ухудшались в группе плацебо и оставались в целом неизменными в обеих исследуемых группах (см. рис. 3С). Напротив, медианы уровня С-реактивного белка к 44-й неделе оставались в целом неизменными в обеих группах устекинумаба, тогда как в группе плацебо отмечалось достоверное увеличение уровня, начиная с 12-й недели (см. рис. 3D).

Безопасность

В исследовании UNITI-1 общая частота побочных событий в группах устекинумаба 130 мг/сутки, устекинумаба 6 мг/кг и плацебо составила 64,6%, 65,9% и 64,9% соответственно; частота серьезных побочных событий составила 4,9%, 7,2% и 6,1% соответственно. В исследованииUNITI-2 общая частота побочных событий составила, соответственно, 50,0% , 55,6% и 54,3%, а частота серьезных побочных событий - 4,7%, 2,9% и 5,8% соответственно. Частоты побочных событий, отмеченных в течение 1 часа после инфузии устекинумаба, были сопоставимы при применении обоих доз препарата в обоих исследованиях.

В исследовании IM-UNITI к 44-й неделе процент пациентов, перенесших как минимум одно побочное событие, составил 81,7% в группе устекинумаба 90 мг 1 раз в 8 недель, 80,3% в группе устекинумаба 90 мг 1 раз в 12 недель и 83,5% - в группе плацебо. Частота серьезных побочных событий в этих группах составила, соответственно, 9,9%, 12,1% и 15,0%.

Фармакокинетика и иммуногенность

В исследовании UNITI-1 к 8-й неделе в группах устекинумаба 130 мг и 6 мг/кг медианы плазменных концентраций препарата составили 2,1 μг/мл (межквартильный интвервал 1,0-3,4 μг/мл) и 6,4 μг/мл (межквартильный интвервал 3,3-9,6 μг/мл) соответственно. В исследовании UNITI-2 к 8-й неделе соответствующие значения концентраций устекинумаба составили 2,0 μг/мл (межквартильный интвервал 1,2-3,5 μг/мл) и 6,3 μг/мл (межквартильный интвервал 3,9-9,6 μг/мл).

В исследовании IM-UNITI к 24-й и 44-й неделе медиана плазменной концентрации устекинумаба среди пациентов, которые получали препарат раз в 8 недель, была приблизительно в 3 раза выше, чем в группе пациентов, которым препарат назначался раз в 12 недель.

Во всех трех исследованиях была отмечена связь между концентрацией препарата в плазме и частотой ремиссии.

В исследовании UNITI-1 антитела к препарату были выявлены у двух пациентов. В исследовании IM-UNITI к 44 неделе антитела были обнаружены у 27 человек (2,3%). Во всех случаях наличие этих антител никак не отражалось на эффективности препарата.

Выводы.

Таким образом, устекинумаб продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в качестве препарата для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с болезнью Крона среднего и среднетяжелого течения после неудачной терапии антагонистами ФНО или классическими иммуносупрессантами.

МКБ-10

Литература:

1. Biancone L, Tosti C, Fina D, et al. Review article: maintenance treatment of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: Suppl 2: 31-7.

2. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367: 1519-28.

3. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52-65.

4. Toruner M, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134: 929-36.

5. Rutgeerts PJ. The limitations of corticosteroid therapy in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1515-25.

6. Konidari A, Matary WE. Use of thiopurines in inflammatory bowel disease: safety issues. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2014; 5: 63-76.

7. Sandborn WJ, Loftus EV. Balancing the risks and benefits of infliximab in the treatment of inflammatory bowel disease. Gut 2004; 53: 780-2.

8. Lichtenstein GR, Rutgeerts P, Sandborn WJ, et al. A pooled analysis of infections, malignancy, and mortality in infliximab- and immunomodulator-treated adult patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1051-63.

9. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618-627.e3.

10. Stelara (ustekinumab) for subcutaneous use. Horsham, PA: Janssen Biotech, March 2014 (package insert).

11. Papp KA, Griffiths CE, Gordon K, et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol 2013; 168: 844-54.

12. Papp K, Gottlieb AB, Naldi L, et al. Safety surveillance for ustekinumab and other psoriasis treatments from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Drugs Dermatol 2015; 14:706-14.

13. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr. Development of a Crohn’s Disease Activity Index. Gastroenterology 1976; 70: 439-44.

14. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002; 122: 512-30.

15. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, et al. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-tosevere Crohn’s disease. Gastroenterology 2008; 135: 1130-41.

16. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-9.

17. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130: 323-33.

18. Gottlieb AB, Kalb RE, Langley RG, et al. Safety observations in 12095 patients with psoriasis enrolled in an international registry (PSOLAR): experience with infliximab and other systemic and biologic therapies. J Drugs Dermatol 2014; 13: 1441-8.

19. Kavanaugh A, Puig L, Gottlieb AB, et al. Maintenance of clinical efficacy and radiographic benefit through two years of ustekinumab therapy in patients with active psoriatic arthritis: results from a randomized, placebo-controlled phase III trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67:1739-49.