Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен.
In vitro продемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении препарата в терапевтических концентрациях не установлено.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) положительное кальцийзависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.
Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у пациентов с ХСН показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05-0,2 мкг/кг массы тела за 1 мин). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление. При введении препарата в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.
Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях и улучшает перфузию миокарда у пациентов с ХСН. Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина 1 у пациентов с ХСН. При соблюдении рекомендованной скорости введения препарат не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.
Клинические исследования при острой сердечной недостаточности
Программы REVIVE I и REVIVE II
Программы REVIVE сравнивали эффективность левосимендана и плацебо в сочетании со стандартной терапией у пациентов с острой декомпенсацией ХСН с фракцией выброса левого желудочка ≤ 35% и одышкой в покое. Разрешалось продолжение предшествующей терапии за исключением внутривенного введения милринона.
Результаты показали, что у большей части пациентов наступило улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. В группе Симдакса наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90-ый день по сравнению с контрольной группой (15% и 12% соответственно). Показано, что исходный уровень систолического АД <100 мм рт. ст или диастолического АД <60 мм рт. ст. повышают риск смертности.
SURVIVE
В двойном слепом многоцентровом сравнительном исследовании левосимендана и добутамина у 1327 пациентов с острой декомпенсированной ХСН и с неэффективностью предшествующей терапии диуретиками и вазодилататорами сравнивали показатели 180-дневной смертности. В процентной частоте преимущество было за левосименданом на 5-ый день (4% левосимендан, 6% добутамин). Это преимущество сохранялось по 31-ый день (12% левосимендан, 14% добутамин), особенно у тех пациентов, которые исходно получали бета-адреноблокаторы. У пациентов с исходно более низким уровнем АД показатели смертности были хуже в обеих группах.
LIDO
В двойном слепом многоцентровом исследовании 203 пациента с тяжелой ХСН с низким сердечным выбросом (фракция выброса ≤0,35, сердечный индекс <2,5 л/мин/м2, давление заклинивания в легочных капиллярах >15 мм рт. ст.), нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг в течение 10 мин, а затем непрерывная инфузия 0,1-0,2 мкг/кг/мин в течение 24 часов) или добутамин 5-10 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Увеличения сердечного выброса >30% и одновременного снижения давления заклинивания в легочных капиллярах на 25% и более через 24 ч удалось добиться у 28% пациентов, получавших левосимендан, и у 15% пациентов, получавших добутамин (р = 0,025). Одышка уменьшилась у 68% и 59% пациентов, соответственно, утомляемость - у 63% и 47%. Показатели 31-дневной смертности составили 7,8% в группе левосимендана и 17% в группе добутамина.
RUSSLAN
В двойном слепом многоцентровом исследовании, первичной целью которого было изучение безопасности, 504 пациента с декомпенсированной ХСН после острого инфаркта миокарда, нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан или плацебо в течение 6 часов. Группы достоверно не различались по частоте развития артериальной гипотензии и ишемии миокарда.
При ретроспективном анализе результатов двух исследований LIDO и RUSSLAN нежелательного влияния левосимендана на 6-месячную выживаемость не выявлено.
Клинические исследования в кардиохирургии
Ниже представлены два крупнейших плацебо-контролируемых исследования.
LEVO-CTS
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 882 пациентов, перенесших операцию на сердце, инфузию левосимендана (0,2 мкг/кг/мин в течение 60 мин с последующим введением 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 ч) начинали при индукции анестезии у пациентов с предоперационной фракцией выброса левого желудочка менее или равной 35%.
Исследование не достигло комбинированных первичных конечных точек. Первичная конечная точка, состоящая из 4 компонентов (30-дневная летальность, заместительная почечная терапия в течение 30 суток, периоперационный инфаркт миокарда в течение 5 суток или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 24,5% пациентов в группе лечения левосименданом и у 24,5% в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,00; 99% ДИ, от 0,66 до 1,54). Первичная конечная точка, состоящая из 2 компонентов (30-дневная летальность или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток ) была достигнута у 13,1% пациентов в группе лечения левосименданом и у 11,4% пациентов в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,18; 96% ДИ, от 0,76 до 1,82). 90 дневная летальность была зарегистрирована у 4,7% пациентов в группе левосимендана и у 7,1% в группе плацебо (скорректированное ОШ, 0,64; 95% ДИ, от 0,37 до 1,13). Гипотензия наблюдалась у 36% пациентов в группе левосимендана и у 33% в группе плацебо. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 38% пациентов в группе левосимендана и у 33% в группе плацебо.
LICORN
Инициированное исследователем многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием 336 взрослых пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40%, которым было запланировано аортокоронарное шунтирование (с операцией на клапанах или без нее). Инфузия левосимендана 0,1 мкг/кг/мин без нагрузочной дозы продолжалась в течение 24 часов после индукции анестезии. Первичный исход оценивался по комбинации необходимости инфузии катехоламинов, продолжавшейся более 48 часов, необходимости применения устройств для механической поддержки кровообращения в послеоперационном периоде или необходимости заместительной почечной терапии.
Первичная конечная точка была достигнута у 52% пациентов, получавших левосимендан, и у 61% пациентов, получавших плацебо (абсолютная разница рисков, -7%; 95% ДИ, от -17% до 3%). Расчетное 10% снижение риска было главным образом связано с необходимостью инфузии катехоламинов через 48 ч. Смертность через 180 дней составила 8% в группе лечения левосименданом и 10% в группе плацебо. Гипотензия наблюдалась у 57% пациентов в группе левосимендана и у 48% в группе плацебо. Фибрилляция предсердий возникла у 50% пациентов в группе лечения левосименданом и у 40% в группе плацебо.