Эпидемиологические данные
Вакцина содержит антигены 10 серотипов Streptococcus pneumoniae (1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F), вызывающих наибольшее количество случаев инвазивной пневмококковой инфекции (50-96%) у детей младше 5 лет в мире.
Пневмония различной этиологии является основной причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. По оценкам, проведенным в проспективных исследованиях, 30-50% случаев бактериальной пневмонии вызваны Streptococcus pneumoniae.
В мировой практике не менее 60-70% клинических случаев острого среднего отита (ОСО) имеют бактериальную причину и чаще всего вызываются Streptococcus pneumoniae и нетипируемой Haemophilus influenzae.
Иммунологическая эффективность
В клинических исследованиях вакцина Синфлорикс вызывала иммунный ответ ко всем 10 серотипам, входящим в состав вакцины, однако величина ответа варьировала в зависимости от серотипа. Функциональный иммунный ответ против серотипов 1 и 5 был несколько ниже по сравнению с остальными серотипами. Влияние данного явления на клиническую эффективность вакцины для профилактики заболеваний, вызванных именно этими серотипами, неизвестно.
Также было продемонстрировано, что вакцина Синфлорикс индуцирует иммунный ответ против серотипа Streptococcus pneumoniae 19А, не входящего в состав вакцины. Через один месяц после ревакцинации наблюдалось увеличение в 6,1 раз среднегеометрических концентраций (СГК) антител к этому серотипу и среднегеометрических титров (СГТ), определяемых методом оценки опсонофагоцитирующей активности (ОФА).
В рамках клинических исследований подтверждена высокая иммуногенность вакцины Синфлорикс при применении двудозовой и трехдозовой схем первичной иммунизации у детей до 2-х лет и 2-5 лет жизни.
Иммунологическая память
Во время периода наблюдения в исследовании по оценке иммунологической эффективности первичной иммунизации 2 и 3 дозами вакцины персистенция антител сохранялась у детей в возрасте 36-46 месяцев, получивших 2 дозы вакцины в рамках первичной иммунизации с последующей ревакцинацией. При этом не менее 83,7% вакцинированных оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и серотипу 19А. Среди детей, получивших 3 дозы вакцины в рамках первичной иммунизации с последующей ревакцинацией, не менее 96,5% вакцинированных оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и 86,4% - к серотипу 19А.
При введении 1 дополнительной дозы вакцины Синфлорикс на четвертом году жизни детям, привитым 2 или 3 дозами вакцины с последующей ревакцинацией, наблюдалось одинаковое многократное увеличение СГК и СГТ антител ко всем вакцинным серотипам и серотипу 19А, что подтверждает наличие анамнестического иммунного ответа. При применении обеих схем вакцинации также наблюдалось наличие анамнестического иммунного ответа на протеин D.
Эффективность в профилактике инвазивных пневмококковых инфекций
Эффективность вакцины Синфлорикс для профилактики бактериологически подтвержденных случаев инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ), вызванных серотипами пневмококков, входящими в состав вакцины, подтверждена в клинических исследованиях. Эффективность вакцины у детей в возрасте < 7 месяцев для профилактики бактериологически подтвержденных случаев ИПИ составила 100% при вакцинации по схеме 3+1 и 91,8% при вакцинации по схеме 2+1.
Эффективность в профилактике пневмонии
Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике предположительно бактериальной внебольничной пневмонии (ВБП) была показана в когорте, получавшей первичную иммунизацию с введением не менее 3 доз вакцины (р ≤ 0,002). Предположительно бактериальная ВБП определялась как рентгенологически подтвержденный случай внебольничной пневмонии с альвеолярным уплотнением и/или плевральным выпотом или с неальвеолярной инфильтрацией при уровне С-реактивного белка ≥ 40 мг/л. Эффективность вакцины в отношении предположительно бактериальной ВБП через 2 недели после введения третьей дозы вакцины составила 22%.
Эффективность вакцины в отношении ВБП с альвеолярным уплотнением или плевральным выпотом составила 22,4% в период наблюдения 48 месяцев с момента начала исследования.
Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванных вакцинными серотипами пневмококка, составила 100%.
Эффективность вакцины в снижении количества случаев пневмонии (установленных в соответствии с кодами МКБ-10 для пневмонии), диагностированной в стационаре, составила: 26,7% при вакцинации по схеме 3+1; 29,3% при вакцинации по схеме 2+1; 33,2% при вакцинации детей в возрасте 7-11 месяцев; 22,4% при вакцинации детей в возрасте 12-18 месяцев.
Эффективность в профилактике острого среднего отита (ОСО)
Введение вакцины Синфлорикс индуцирует иммунный ответ не только к серотипам Streptococcus pneumoniae, входящим в состав вакцины и родственным им, но и к D-протеину, поверхностному антигену нетипируемой Haemophilus influenzae, одному из возбудителей ОСО, который входит в состав вакцины Синфлорикс как белок-носитель. Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике ОСО подтверждена двумя клиническими исследованиями.
В первом клиническом исследовании с применением кандидатной вакцины, содержащей 10 серотипов Streptococcus pneumoniae, входящих в состав вакцины Синфлорикс, и один дополнительный серотип, эффективность вакцины для профилактики ОСО составила: 33,6%- в отношении клинически подтвержденного ОСО любой этиологии; 51,5%- в отношении ОСО, вызванного любым серотипом пневмококка; 67,9% - в отношении ОСО, вызванного серотипами Streptococcus pneumoniae, антигены которых входят в состав вакцины Синфлорикс; 65,5% - в отношении ОСО, вызванного серотипами Streptococcus pneumoniae, родственными серотипам, входящим в состав вакцины Синфлорикс; 35,3% - в отношении ОСО, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae; 35,6% - в отношении ОСО, вызванного Haemophilus influenzae (включая нетипируемую Haemophilus influenzae).
Во втором исследовании с применением вакцины Синфлорикс эффективность вакцины в профилактике ОСО составила: 16,1% - в отношении клинически подтвержденного ОСО любой этиологии; 56,1% - в отношении ОСО, вызванного любым серотипом пневмококка; 67,1% - в отношении ОСО, вызванного серотипами Streptococcus pneumoniae, антигены которых входят в состав вакцины Синфлорикс; 1% - в отношении ОСО, вызванного Haemophilus influenzae (включая нетипируемую Haemophilus influenzae); 1% - в отношении ОСО, вызванного только нетипируемой Haemophilus influenzae.
Отмечено отсутствие увеличения количества случаев острого отита среднего уха, вызванных невакцинными серотипами и/или серотипами, не родственными серотипам, входящим в состав вакцины, или другими бактериальными патогенами.
После завершения вакцинации кандидатной вакциной, содержащей 10 серотипов Streptococcus pneumoniae, входящих в состав вакцины Синфлорикс, и один дополнительный серотип, частота рецидивирующего ОСО (≥ 3 обострений через 6 месяцев или ≥4 обострений через 12 месяцев) снижалась на 56%, а количество эпизодов катетеризации слуховой трубы - на 60,3%.
Влияние на назначение антимикробной терапии
В общей когорте вакцинированных детей при вакцинации препаратом Синфлорикс наблюдалось снижение количества назначений амоксициллина амбулаторно (наиболее часто назначаемый антибиотик при ОСО) на 7,9% при вакцинации по схеме 3+1 и на 7,5% при вакцинации по схеме 2+1. В группах пациентов, получавших вакцину Синфлорикс, наблюдалась тенденция к снижению всех амбулаторных назначений антимикробной терапии и назначений препаратов антимикробной терапии, наиболее часто применяемых при отите среднего уха и респираторных инфекциях.
Влияние на носительство в носоглотке
Влияние вакцины Синфлорикс на носительство патогенных микроорганизмов в носоглотке было изучено в двух клинических исследованиях.
В данных исследованиях при применении вакцины Синфлорикс уменьшилось носительство микроорганизмов, входящих в состав вакцины, с явным увеличением носительства типов микроорганизмов, не входящих в состав вакцины (за исключением таковых, обладающих перекрестной реактивностью), наблюдаемым после ревакцинации. При рассмотрении результатов исследований в совокупности была выявлена тенденция к уменьшению общего носительства пневмококков. В обоих исследованиях наблюдалась значимая тенденция к уменьшению носительства отдельно взятых серотипов 6В и 19F. В одном из исследований также наблюдалось значимое уменьшение носительства отдельно взятых серотипов 14, 23F и, при применении 3-дозовой схемы первичной вакцинации, серотипа 19А, обладающего перекрестной реактивностью.
В клиническом исследовании, проведенном с целью оценки частоты носительства патогенных микроорганизмов в носоглотке у ВИЧ-положительных детей грудного возраста (N = 83) и ВИЧ-отрицательных детей грудного возраста, рожденных ВИЧ-положительной матерью (N = 101), наличие ВИЧ-инфекции не влияло на эффект, оказываемый вакциной Синфлорикс в отношении носительства пневмококков, при сравнении с эффектом у ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-отрицательной матерью (N = 100).
Эпидемиологическая эффективность по данным пострегистрационного наблюдения
Данные парного исследования случай-контроль, в котором использовали данные эпидемиологического надзора, накопленные в течение почти 3 лет с момента включения вакцины Синфлорикс в программу массовой иммунизации в Бразилии, показали значимое уменьшение количества случаев бактериологически или ПЦР подтвержденных ИПИ, а именно:
- ИПИ, вызванных любым вакцинным серотипом Streptococcus pneumoniae, на 83,8% (анализ основан на данных о случаях бактериологически или ПЦР подтвержденных ИПИ, вызванных серотипами 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 23F): инвазивной пневмонии или бактериемии на 81,3%, менингита на 87,7%;
- ИПИ, вызванных серотипом 6В Streptococcus pneumoniae, на 82,8%;
- ИПИ, вызванных серотипом 14 Streptococcus pneumoniae, на 87,7%;
- ИПИ, вызванных серотипом 19А Streptococcus pneumoniae, на 82,2%.
Сравнение данных о частоте встречаемости ИПИ у детей в возрасте ≤ 5 лет до и после начала массовой иммунизации (в течение первых 3 лет) против пневмококковых инфекций в Финляндии свидетельствует о значимом снижении заболеваемости ИПИ:
- относительный показатель заболеваемости для любой бактериологически подтвержденной ИПИ снизился на 80%: до массовой иммунизации 62,9 случаев на 100 000 человеко-лет; после массовой иммунизации 12,9 случаев на 100 000 человеко-лет;
- относительный показатель заболеваемости для бактериологически подтвержденных ИПИ, вызванных любым вакцинным серотипом (анализ основан на данных о случаях бактериологически или ПЦР подтвержденных ИПИ, вызванных серотипами 1, 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 23F Streptococcus pneumoniae), снизился на 92%: до массовой иммунизации 49,1 случаев на 100 000 человеко-лет; после массовой иммунизации 4,2 случая на 100 000 человеко-лет;
- относительный показатель заболеваемости для ИПИ, вызванных серотипом 19А Streptococcus pneumoniae, снизился на 62%: до массовой иммунизации 5,5 случаев на 100 000 человеко-лет; после массовой иммунизации 2,1 случая на 100 000 человеко-лет.
В Канаде вакцину Синфлорикс вводили грудным детям в рамках программы массовой иммунизации после 4,5 лет применения 7-валентной конъюгированной вакцины для профилактики пневмококковых инфекций. Согласно данным эпидемиологического надзора, накопленным в течение 1,5 лет с момента включения вакцины Синфлорикс в программу иммунизации в Канаде, при охвате вакцинацией 90% детей наблюдалось уменьшение количества случаев ИПИ, вызванных вакцинными серотипами (в основном за счет серотипа 7F), без сопутствующего увеличения количества случаев ИПИ, вызванных серотипами, не входящими в состав вакцины. В целом, частота встречаемости ИПИ составила 35 на 100 000 человеко-лет при вакцинации Синфлорикс и 64 на 100 000 человеко-лет при вакцинации 7-валентной конъюгированной вакциной для профилактики пневмококковых инфекций (р = 0,03).
Иммуногенность у недоношенных детей
Вакцина Синфлорикс продемонстрировала высокую иммуногенность при вакцинации недоношенных детей (27-36 недель гестации) 3 дозами по схеме 2-4-6 месяцев с ревакцинацией в возрасте 15-18 месяцев. В целом, у не менее чем 97,6% детей достигалось пороговое значение концентраций антител (СГК ≥ 0,20 мкг/мл), измеренных методом ИФА, и у не менее чем 91,9% детей титры опсонизирующих антител (СГТ) составили ≥ 8 по всем серотипам Streptococcus pneumoniae, входящим в состав вакцины.
Иммуногенность в особых группах пациентов
ВИЧ-положительные дети грудного возраста (ВИЧ+/+) и ВИЧ-отрицательные дети грудного возраста, рожденные от ВИЧ-положительных матерей (ВИЧ+/-)
В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс, вводимой в соответствии с 3-дозовой схемой первичной иммунизации (в возрасте 6, 10 и 14 недель) с последующим введением ревакцинирующей дозы (в возрасте от 9 до 10 месяцев) у 70 ВИЧ-положительных детей грудного возраста (ВИЧ+/+) (с бессимптомной или легкой формой заболевания), 91 ВИЧ-отрицательного ребенка грудного возраста, рожденного от ВИЧ-положительной матери (ВИЧ+/-), и у 93 ВИЧ-отрицательных детей грудного возраста, рожденных от ВИЧ-отрицательной матери (ВИЧ-/-).
Для большинства вакцинных серотипов сравнение групп не выявило различий иммунного ответа после курса первичной иммунизации между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или между группами ВИЧ+/- и ВИЧ-/-, за исключением тенденции к меньшей доле участников, у которых наблюдалось достижение ОФА титра ≥8 и более низких СГТ ОФА в группе ВИЧ+/+. Клиническая значимость такого менее выраженного ответа по ОФА после курса первичной иммунизации неизвестна. Для серотипа 19А, обладающего перекрестной реактивностью, результаты не указывали на какие-либо различия по СГК антител, определенной методом ИФА, и СГТ ОФА между группами. Ревакцинирующая доза вакцины Синфлорикс у ВИЧ+/+ и ВИЧ+/- детей вызывает устойчивое повышение СГК антител, определенной методом ИФА, и СГТ ОФА к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А, указывающее на формирование иммунного ответа. Для большинства вакцинных серотипов и серотипа 19А сравнение между группами не выявило каких-либо различий по СГК антител, определенной методом ИФА, и СГТ ОФА после введения ревакцинирующей дозы в группах ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или в группах ВИЧ+/- и ВИЧ-/-.
Результаты, полученные для D-протеина, указывают на сопоставимый уровень иммунного ответа после первичной иммунизации и ревакцинации между группами.
Дети с серповидно-клеточной анемией (СКА)
В клиническом исследовании, проведенном в Буркина-Фасо, оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс после введения 146 детям с СКА (48 детей в возрасте младше 6 месяцев получили первичную вакцинацию в возрасте 8, 12 и 16 недель с последующей ревакцинацией в возрасте 9-10 месяцев, 50 детям в возрасте 7-11 месяцев и 48 детям в возрасте 12-23 месяцев был начат курс наверстывающей иммунизации в соответствии с возрастом) по сравнению со 143 детьми того же возраста без СКА. СКА не влияла на иммунный ответ на вакцину Синфлорикс для каждого вакцинного серотипа и серотипа 19А, а также для D-протеина.
Дети с болезнями селезенки
Иммуногенность и безопасность вакцины Синфлорикс оценивали в ограниченной группе пациентов с врожденной или приобретенной аспленией, нарушением функции селезенки или дефицитом компонентов системы комплемента: 6 пациентов в возрасте 2-5 лет и 40 пациентов в возрасте 6-17 лет (вакцина Синфлорикс показана для применения у детей в возрасте до 5 лет). В данном исследовании подтверждена иммуногенность вакцины Синфлорикс, каких-либо новых проблем безопасности не выявлено.