TECOS - новое исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 38-50.

В последние 10 лет сердечно-сосудистые заболевания продолжают рассматриваться в качестве наиболее серьезных осложнений сахарного диабета типа 2 (СД2). Согласно статистическим данным, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД2 в 2-5 раз превышает соответствующие показатели у лиц без нарушения углеводного обмена [1]. Вследствие этого в 2008 г. были введены новые требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) к регистрируемым сахароснижающим препаратам, предполагающие проведение дополнительных исследований с целью подтверждения сердечно-сосудистой безопасности [2]. В соответствии с этими требованиями инновационнoму классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) также было предписано проведение дополнительной постмаркетинговой оценки их сердечно-сосудистой безопасности (рис. 1).

Необходимо отметить, что развитие сердечно-сосудистых событий регистрировалось и ранее - в рамках рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), дизайн которых оценивал прежде всего эффективность сахароснижающего действия инкретинов, - для подтверждения безопасности инкретиновой терапии. Однако их регистрация не была унифицирована и проводилась не во всех исследованиях. Кроме того, популяция пациентов в этих исследованиях была неоднородной и отличалась по метаболическим характеристикам, по степени нарушений липидного обмена, по степени артериальной гипертонии, сопутствующим заболеваниям, что определило высокую гетерогенность при проведении метаанализов. Вследствие этого возникла необходимость в разработке дизайна для проведения специальных исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности, в которых количество сердечно-сосудистых событий сравнивалось бы на фоне лечения исследуемым препаратом по сравнению с группой контроля. Кроме того, при выборе дизайна исследования следует учитывать тот факт, что число участников должно соответствовать уровню статистической мощности, достаточному для проведения анализа non-inferiority ("исследуемый препарат не хуже, чем контрольный препарат"), а в некоторых случаях проведения анализа superiority ("исследуемый препарат лучше контрольного препарата"). Кроме того, необходимо было оценить долгосрочную сердечнососудистую безопасность ингибиторов ДПП-4. С момента включения пациентов в исследование до публикации результатов, как правило, проходит несколько лет. Кроме того, статистический анализ сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов может предполагать проведение статистического анализа двух выборок пациентов - PP ("per protocol" - все пациенты, включенные в исследование) и ITT ("intention-to-treat" - дословно "по намерению лечиться", что означает включение в эту группу всех пациентов, получавших лечение).

В настоящее время проводится несколько крупномасштабных РКИ по сердечно-сосудистой безопасности инкретинов - иДПП-4 и инкретиномиметиков. 4 из них к настоящему времени уже завершены: EXAMINE - исследование алоглиптина, SAVOR-TIMI - саксаглиптина, ELIXA - инкретиномиметика ликсисенатида и TECOS - ситаглиптина (рис. 2).

Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ EXAMINE проводилось с сентября 2009 г. до июня 2013 г. в 898 исследовательских центрах с участием пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). В этом исследовании изучали сердечно-сосудистую безопасность ингибитора ДПП-4 алоглиптина [4]. Сердечно-сосудистая безопасность другого ингибитора ДПП-4 саксаглиптина оценивалась в исследовании SAVOR-TIMI (исследование длилось с мая 2010 г. по май 2013 г.) среди пациентов с СД2, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых событий (фатальных или нефатальных инфаркта миокарда или инсульта головного мозга) [5]. Результаты этих двух первых исследований представлены в аналитических обзорах и метаанализах (рис. 3, 4).

Аналитическая оценка результатов этих исследований способствовала постановке важных вопросов, требующих оценки параметров эффективности и безопасности в рамках особенностей строения молекулы иДПП-4 или же трактующих это как класс-специфический эффект [8-10]. В качестве возможного патофизиологического механизма рассматривалась роль ингибирования под действием ДПП-4 деградации натрийуретического пептида, вовлеченного в процесс ремоделирования миокарда [11]. Предполагается многофакторный генез развития хронической сердечной недостаточности на фоне приема глиптинов (рис. 5).

Последние 2 года ознаменовались ожиданием результатов исследования Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), длившегося 6 лет. Результаты исследования TECOS должны были не только ответить на вопрос о сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина, но и прояснить вопрос о сердечной недостаточности, так остро прозвучавший в предыдущих исследованиях.

Дизайн исследования TECOS полностью соответствует всем требованиям FDA, несмотря на то, что исследование было начато раньше, чем были опубликованы требования к исследованиям сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих препаратов.

Ситаглиптин - первый и наиболее изученный представитель класса иДПП-4. Степень ингибирования фермента ДПП-4 приближается к 100%. При этом продолжительность ингибирования ДПП-4 при приеме однократной дозы ситаглиптина является максимальной и длится до 5 сут (рис. 6). Механизм действия ситаглиптина является комплексным и определяется сочетанным развитием инкретинового эффекта и устранением гиперглюкагонемии, что предопределяет максимально физиологичное достижение целевых значений гликемии и минимизирует риск развития осложнений СД2, прежде всего макроваскулярных, ассоциированных с высокой летальностью и смертностью.

К настоящему времени накоплена доказательная база эффективности и безопасности ситаглиптина в общей популяции пациентов с СД2 и в различных профильных группах [14]. При этом данные, полученные в ранее завершившихся исследованиях по оценке эффективности сахароснижающего действия ситаглиптина, свидетельствовали или о нейтральном влиянии ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему, или о его кардиопротективных свойствах [15].

Дизайн исследования TECOS был разработан независимой группой специалистов из Университета Дьюка (the Duke Clinical Research Institute, Duke University School of Medicine, Durham, США) и Оксфордского университета (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Великобритания). Статистическая обработка данных проводилась этими независимыми исследовательскими группами.

Исследование TECOS (NCT00790205) - двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое клиническое исследование. В нем принимал участие 14 671 пациент с СД2 который получал или ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, или плацебо при добавлении к используемой в течение ≥3 мес схеме сахароснижающей терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулинотерапия). Медиана длительности терапии в исследовании составила 3 года. Качество гликемического контроля при включении в исследование соответствовало уровню HbA1c 6,5-8,0%. В исследовании могли принять участие пациенты в возрасте старше 50 лет с подтвержденными в анамнезе сердечно-сосудистыми заболеваниями (рис. 7, табл. 1). Этнический состав был многонациональным. Исследование проводилось на территории 38 стран 5 регионов мира (рис. 8). К критериям включения в исследование TECOS относилась также способность посещать работников здравоохранения не реже 2 раз в год.

Доза ситаглиптина или плацебо составляла 100 мг/сут.

При этом, если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рCKФ) в скрининговый период соответствовала диапазону 30-50 мл/мин на 1,73 м2, доза ситаглиптина или плацебо уменьшалась вдвое. У пациентов с рCKФ <30 мл/мин на 1,73 м2 доза соответствовала 25 мг/сут. Мониторирование

HbA1c проводилось как врачами-исследователями, так и лечащими врачами пациентов. При необходимости лечащие врачи могли корректировать режим сахароснижающей терапии (в любое время, но не ранее 4 мес, когда динамика HbA1c отражала эффект рандомизированной терапии).

Дизайн исследования предполагал продолжение исследования до регистрации 1300 сердечно-сосудистых событий.

Кроме того, дизайн предусматривал, что по крайней мере в течение 36 мес из этого периода не менее 2000 пациентов, принимавших на старте метформин, должны были пройти процедуру рандомизации в ослепленном режиме [16].

Критериями исключения из исследования TECOS служили сахарный диабет типа 1 или указание на кетоацидоз в анамнезе, наличие в анамнезе ≥2 эпизодов тяжелой гипогликемии в течение 12 мес до включения в исследование, показатель рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2, использование другого иДПП-4, аналога ГПП-1 или тиазолидиндиона, кроме пиоглитазона, в течение предшествующих 3 месяцев, а также цирроз печени, запланированное вмешательство с целью реваскуляризации, беременность или ее планирование.

В публикации М.А. Bethel и соавт. [17] представили основные демографические и клинические характеристики участников исследования TECOS, а также провели анализ возможного влияния региональных различий на ключевые сердечно-сосудистые факторы. Так, было показано, что у включенных в исследование TECOS пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями хорошо контролируются сердечно-сосудистые факторы риска. При этом имеются региональные различия в стратегии снижения сердечнососудистого риска и, в частности, в стратегии достижения целевого артериального давления и параметров липидного спектра. Вследствие того, что региональные различия могут оказать влияние на исходный сердечно-сосудистый риск, они должны учитываться при проведении финального анализа, устраняя возможную гетерогенность эффекта ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы. Так, было показано, что в сравнении с Северной Америкой отмечается меньшая частота использования статинов в Восточной Европе, Тихоокеанском регионе и Латинской Америке и использования аспирина во всех регионах, за исключением Тихоокеанского. Процент участников-курильщиков был меньше в Тихоокеанском регионе и Латинской Америке. Средний исходный уровень HbA1c был выше в Тихоокеанском регионе.

Средний уровень систолического артериального давления, диастолического артериального давления и холестерина липопротеинов низкой плотности оказался ниже в Северной Америке. Средний уровень холестерина липопротеинов высокой плотности выше в Восточной Европе, Западной Европе и Латинской Америке. Авторы подчеркивают, что все перечисленные региональные различия должны быть учтены в скорректированном финальном анализе.

Дизайн "non-inferiority" предусматривал регистрацию не менее 611 событий первичной конечной точки. При этом должно было соблюдаться условие 90% мощности исследования c 95% доверительным интервалом ОР = 1,3 для одностороннего α-уровня 0,25. Для проведения анализа "Superiority" было необходимо соблюдение следующих условий: регистрация не менее 1300 событий при мощности исследования 81% и ОР =0,85 для одностороннего α-уровня 0,025 и верхний предел скорректированного 95% доверительного интервала для ОР=1,00 [16].

В ходе исследования TECOS основной анализ Non-Inferiority выполнен в выборке по протоколу (PP - per protocol) и согласуется с постановлением ICH E-9/CONSORT. Был также выполнен и дополнительный анализ на выборке по назначенному лечению (анализ выборки "intention-to-treat" - ITT). Кроме того, предварительно были заданы и условные, односторонние при величине α=0,025 иерархические анализы: non-inferiority в рамках вторичной комбинированной конечной точки (выборка PP); superiority (превосходство) в рамках первичной конечной точки (выборка ITT) и superiority в рамках вторичной комбинированной конечной точки (выборка ITT). Схема распределения участников исследования TECOS представлена на рис. 9.

В качестве первичной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки рассматривалось время до наступления сердечно-сосудистого события - сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Установлено, что частота развития данных событий оказалась сопоставимой как у принимавших ситаглиптин (11,4%, 4,06/100 пациенто-лет), так и в контрольной группе плацебо (11,6%, 4,17/100 пациенто-лет) (рис. 10).

Кроме того, non-inferiority было продемонстрировано и при оценке вторичной сердечно-сосудистой комбинированной конечной точки: время до наступления вторичной комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). Также была показана сопоставимая частота развития данных событий на фоне приема ситаглиптина (10,2%, 3,58/100 пациенто-лет), так и в контрольной группе плацебо (10,2%, 3,62/100 пациенто-лет) (рис. 11).

Кроме того, в группе ситаглиптина и плацебо оказались сопоставимыми время до развития какой-либо составляющей комбинированной вторичной сердечно-сосудистой точки. Терапия ситаглиптином не увеличивала частоту развития событий, рассматриваемых в качестве дополнительных вторичных сердечно-сосудистых исходов - общей смертности, сердечно-сосудистой смерти и смерти, не связанной с развитием сердечно-сосудистых событий. Так, частота некардиальной смерти как в группе ситаглиптина, так и группе плацебо оказалась равной 2,3%, в том числе в связи со специфическими причинами, в частности обусловленными развитием инфекции (0,6% в группе приема ситаглиптина и 0,7% в группе приема плацебо).

Важным ответом, полученным в исследовании TECOS на ранее поставленный исследованиями SAVOR-TIMI и EXAMINE вопрос, стали результаты, свидетельствующие о сопоставимой частоте госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности в группе ситаглиптина и плацебо. Так, в исследовании TECOS ОР соответствовало единице, что характеризовалось равной частотой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности на фоне приема ситаглиптина и плацебо - ОР=1,00 (0,83-1,20), р=0,983 (рис. 12).

Таким образом, не было выявлено увеличения частоты госпи- тализаций при приеме ситалиптина в отличие от предшествовавших ему исследований. Так, в исследовании SAVOR-TIMI отмечалось достоверное повышение риска госпитализаций по причине сердечной недостаточности на 27%. Таким образом, данные исследования TECOS свидетельствуют о том, что эффект ухудшения течения хронической сердечной недостаточности, зарегистрированный в предшествующих исследованиях, не следует рассматривать в качестве класс-эффекта ингибиторов ДПП-4.

Кроме того, в исследовании TECOS рассматривались и другие несердечно-сосудистые вторичные конечные точки: динамика уровня HbA1c, изменение функции почек (рСКФ, отношения альбумин/креатинин). У пациентов, не получавших при включении в исследование инсулин, оценивалось время до стартового назначения постоянной инсулинотерапии.

У всех пациентов оценивалось время до начала стартового применения следующего дополнительного препарата (следующий сахароснижающий препарат или постоянное применение инсулина). Кроме того, учитывалось обращение за амбулаторной или стационарной медицинской помощью.

В ходе исследования оценивалась динамика гликемического контроля, несмотря на то что оценка сахароснижающего действия не являлась главной целью этого исследования. При этом установлено, что улучшение качества гликемического контроля отмечалось уже через 4 мес со времени старта инкретиновой терапии и сохранялось до конца исследования (в течение 4 лет) (рис. 13). Характено, что при этом для оценки рандомизированных групп в течение первых 4 мес исследования TECOS рекомендовался прием стабильных доз сахароснижающих препаратов. В последующем предусматривалось использование врачами персонализированного подхода к лечению в соответствии с местными/региональными руководствами, что способствовало уменьшению межгруппового различия в уровне HbA1c. Между тем в группе ситаглиптина в течение периода наблюдения отмечена меньшая потребность в интенсификации схемы сахароснижающей терапии, в том числе с использованием стартовой инсулинотерапии (табл. 2). Необходимо отметить, что среди получавших ситаглиптин отсутствовало достоверно значимое повышение частоты развития тяжелых гипогликемий в сравнении с плацебо (p=0,33).

Представляет интерес и оценка основного сахароснижающего действия ситаглиптина. Так, в исследовании TECOS при оценке большой выборки пациентов еще раз был продемонстрирован эффективный сахароснижающий эффект ситаглиптина при его использовании в виде монотерапии или комбинации с препаратом первой линии сахароснижающей терапии метформином. При этом использование данной комбинации характеризуется низким риском развития эпизодов гипогликемии и отсутствием набора массы тела, имеющих место при использовании неинкретиновой сахароснижающей терапии.

В исследовании TECOS также оценены другие несердечно-сосудистые и внегликемические параметры безопасности использования ситаглиптина. Так, на фоне приема ситаглиптина было продемонстрировано отсутствие повышения риска развития как панкреатита, так и рака поджелудочной железы. Кроме того, прием ситаглиптина не ассоциировался с повышением уровня креатинина и трансаминаз печени. Не было характерным и развитие тяжелых гипогликемий, а также реже возникала необходимость более раннего назначения инсулинотерапии. И это является дополнительным подтверждением внегликемической долгосрочной безопасности ситаглиптина.

Серьезные нежелательные явления, отмечаемые более чем в у 1% включенных в исследование пациентов, перечислены в табл. 3.

Необходимо отметить, что достоверно значимое межгрупповое различие при оценке частоты развития как острого панкреатита (р=0,07), так и рака поджелудочной железы (р=0,32) отсутствовало (табл. 4).

Представляет интерес изучаемая диабетологами и онкологами ассоциация между СД2 и онкологическими заболеваниями [19]. В исследовании TECOS регистрировались подтвержденные и документированные в истории болезни злокачественные новообразования - впервые выявленное онкологическое заболевание или первый рецидив ранее диагностированного онкологического заболевания в период исследования. Детализация частоты развития новообразований, сопоставимая в группе ситаглиптина и плацебо, представлена в табл. 5.

Таким образом, наиболее длительное долгосрочное исследование сердечно-сосудистой безопасности глиптинов TECOS

подтвердило положение о том, что использование ингибитора ДПП-4 ситаглиптина у пациентов с СД2 и подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной диабетологической практике характеризуется сердечно-сосудистой безопасностью. Так, использование ситаглиптина наряду с сахароснижающей эффективностью в долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не увеличивало риск развития серьезных ассоциированных с атеросклерозом сердечно-сосудистых событий MACE, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, а также других нежелательных явлений у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском. Анализ данных исследования TECOS, третьего по счету крупномасштабного исследования сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 с применением ситаглиптина, не выявил повышения частоты госпитализаций по поводу ХСН на фоне приема ситаглиптина в сравнении с плацебо и позволил не рассматривать ассоциацию между развитием хронической сердечной недостаточности и использованием глиптинов в качестве класс-специфического эффекта.

Выводы