Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб
По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4.
Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. У пациентов, которые одновременно с дабрафенибом получают сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (напр., кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), следует соблюдать осторожность.
Применение дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (напр., рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем (Hypericum perforatum)) следует избегать.
В случае одновременного применения кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 1 раз в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 71%, а Сmах - на 33 % (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). При одновременном применении указанных препаратов AUC гидрокси- и десметилдабрафениба увеличивалась на 82% и 68% соответственно. AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.
В случае одновременного применения гемфиброзила (ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 47%, а Сmах не менялась (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). На системную экспозицию метаболитов дабрафениба гемфиброзил клинически значимого влияния не оказывал (≤13%).
В случае применения рифампицина (индуктора изоферментов CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, многократно получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки, Сmах последнего снижалась на 27%, a AUC - на 34%. Значимого изменения AUC гидроксидабрафениба отмечено не было. AUC карбоксидабрафениба увеличивалась на 73%, на AUC десметилдабрафениба уменьшалась на 30%.
В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с рабепразолом (препаратом, повышающим pH) в дозе 40 мг 1 раз в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 3%, а Сmах уменьшалась на 12%. Подобные изменения AUC и Сmах дабрафениба не считаются клинически значимыми. Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных препаратов, изменяющих pH в верхнем отделе ЖКТ (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, антацидных средств) не ожидается.
Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает продукцию ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, включая изоферменты CYP3A4, CYP2C и CYP2B6; он также может увеличивать продукцию белков-переносчиков. Это приводит к снижению концентраций в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизирующихся при участии названных изоферментов; также могут изменяться концентрации препаратов, являющихся субстратами белков-переносчиков. В результате снижения концентрации таких лекарственных препаратов в плазме их клинический эффект может утрачиваться или уменьшаться. Также существует риск того, что активные метаболиты таких лекарственных препаратов будут образовываться в большем количестве.
К числу изоферментов, которые могут индуцироваться под действием дабрафениба, относятся изофермент CYP3A в печени и кишечнике, а также изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-глюкуронилтрансферазы (ферменты, участвующие в образовании конъюгатов с глюкуруновой кислотой). Также может наблюдаться индукция транспортных белков, таких как Pgp, MRP-2 и др. Исходя из данных клинического исследования, в котором использовали розувастатин, индукция ОАТР1В1/1В3 и BCRP представляется маловероятной.
In vitro дабрафениб вызывал дозозависимое увеличение продукции изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. По данным клинического исследования лекарственных взаимодействий, Сmах и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в случае его однократного приема пациентами, многократно получавшими дабрафениб, снижались соответственно на 47% и 65%.
В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с варфарином AUC S- и R-варфарина снижалась соответственно на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в отдельности. Cmax S- и R-варфарина увеличивалась соответственно на 18% и 19%.
Вероятно, вступление дабрафениба во взаимодействие со многими лекарственными препаратами, которые выводятся за счет метаболизма или активного транспорта. Если терапевтический эффект таких препаратов имеет для пациента существенное значение, а коррекцию дозы трудно осуществить по данным мониторинга оказываемого эффекта или концентрации в плазме, применения таких препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приема парацетамола.
Вероятно, что за счет лекарственных взаимодействий дабрафениб будет влиять на многие лекарственные препараты, хотя величина эффекта будет варьировать.
К лекарственным препаратам, на которые может влиять дабрафениб, относятся в числе прочих:
- анальгетики (например, фентанил, метадон);
- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
- противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
- противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
- нейролептики (например, галоперидол);
- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипини, никардипин, нифедипин, верапамил);
- сердечные гликозиды (например, дигоксин);
- глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, тииранавир);
- гормональные контрацептивы;
- снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
- иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);
- статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).
Индукция возникает через 3 дня после начала применения дабрафениба. После отмены дабрафениба индукция ферментов постепенно снижается; при этом концентрации чувствительных субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и белков-переносчиков (например, Pgp или MRP-2) могут увеличиваться. Пациенты должны находится под наблюдением для предотвращения развития токсического действия. Может потребоваться коррекция дозы указанных препаратов.
In vitro дабрафениб необратимо ингибирует изофермент CYP3A4. Поэтому в первые несколько дней лечения может наблюдаться преходящее подавление активности изофермента CYP3A4.
Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем
In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а также BCRP. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP) на фоне многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение Сmах в 2,6 раза розувастатина. Клиническая значимость увеличения Сmах розувастатина представляется маловероятной. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении препарата с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3 с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата.
Применение в комбинации с траметинибом
Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Сmах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.
Влияние пищи на дабрафениб
Поскольку пища влияет на всасывание дабрафениба, пациенты должны принимать дабрафениб в отдельности или в комбинации с траметинибом по крайней мере за один час до или через два часа после еды.