У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000);очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
В Таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
| Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой |
| Системно-органный класс | Комбинированная терапия (лучевая+темозоломид) n=288* | Адъювантная терапия n=224 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
| Часто: | Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта | Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
| Нечасто: | | Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный симптом |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Часто: | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
| Нечасто: | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии |
| Нарушения со стороны эндокринной системы |
| Нечасто: | Синдром Иценко-Кушинга | Синдром Иценко-Кушинга |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
| Очень часто: | Анорексия | Анорексия |
| Часто: | Гипергликемия, снижение массы тела | Снижение массы тела |
| Нечасто: | Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела | Гипергликемия, повышение массы тела |
| Нарушения психики |
| Часто: | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница |
| Нечасто: | Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия |
| Нарушения со стороны нервной системы |
| Очень часто: | Головная боль | Судороги, головная боль |
| Часто: | Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, на шения речи, тремор |
| Нечасто: | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушение, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологическое расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение |
| Нарушения со стороны органа зрения |
| Часто: | Нечеткость зрения | Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
| Нечасто: | Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу | Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз |
| Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения |
| Часто: | Снижение слуха | Снижение слуха, звон в ушах |
| Нечасто: | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе | Глухота, головокружение, боль в ухе |
| Нарушения со ороны сердца |
| Нечасто: | Сердцебиение | |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Часто: | Кровоизлияния, отеки, отек ног | Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног |
| Нечасто: | Мозговое кровоизлияние, гипертония | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
| Часто: | Одышка, кашель | Одышка, кашель |
| Нечасто: | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Очень часто: | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
| Часто: | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
| Нечасто: | | Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
| Очень часто: | Сыпь, алопеция | Сыпь, алопеция |
| Часто: | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд | Сухость кожи, зуд |
| Нечасто: | Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации | Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
| Часто: | Мышечная слабость, артралгия | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия |
| Нечасто: | Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия | Миопатия, боль в спине |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
| Часто: | Учащенное мочеиспускание, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто: | | Дизурия |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
| Нечасто: | Импотенция | Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
| Очень часто: | Усталость | Усталость |
| Часто: | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса |
| Нечасто: | Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований |
| Часто: | Повышение АЛТ | Повышение АЛТ |
| Нечасто: | Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение активности АСТ | |
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темодал®.
Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28 м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5×109/л (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20×109/л), (9%в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Темозоломид для перорального прим нения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
Препарат Темодал® в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темодал® в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n=35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.
Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения: