Преэклампсия - одна из основных причин развития осложнений со стороны матери и плода - развивается у 2-3% беременных. Стратегия снижения риска преэклампсии заключается в ранней диа гностике на доклиническом этапе, которая может потенциально улучшить перинатальный исход. Имеются данные о том, что концентрация эндоглина в плазме крови матери (гомодимерный трансмембранный гликопротеин и его растворимая циркулирующая в крови форма (sEng) - антиангиогенный фактор, участвующий в патогенезе преэклампсии) повышается при развитии преэклампсии, также имеются некоторые доказательные данные, что это повышение предшествует клиническому началу заболевания и может наблюдаться, начиная с I триместра беременности. Исследования in vitro показали, что у пациенток с преэклампсией наблюдается повышение экспрессии sEng в плацентарной ткани; в исследованиях на животных введение sEng индуцирует подобный преэклампсии синдром с гипертензией и протеинурией. J. Lai, A. Syngetaki, L.C.Y. Poon и др. изучали потенциальное значение концентрации sEng в сыворотке крови беременных в сроке 30-33 нед беременности для прогнозирования промежуточной и поздней преэклампсии. Установлено, что в тех случаях, когда проспективно развивается преэклампсия, концентрация sEng в материнской сыворотке повышена, и этот показатель обратно пропорционален сроку гестации на момент родов. При скрининге промежуточной и поздней преэклампсии по комбинации факторов риска преэклампсии и сывороточному sEng расчетная частота выявления составляла до 64% при частоте ложноположительного результата 10% [3]. Полученные результаты согласуются с данными о предполагаемой роли sEng как антиангиогенного фактора в индукции эндотелиальной дисфункции до клинического начала заболевания.
Эндотелиальная дисфункция, отмечаемая при преэклампсии, вероятно, обусловлена высвобождением плацентой различных антиангиогенных факторов в кровеносное русло матери. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLt-1) представляет собой антиангиогенный протеин, выполняющий роль мощного ингибитора фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor- VEGF) и плацентарного фактора роста (PIGF).
В эпидемиологических исследованиях показано, что концентрация циркулирующих sFlt-1 и PIGF изменяется у женщин с преэклампсией еще до ее развития и коррелирует с тяжелой степенью и ранним началом заболевания. В случаях, где впоследствии развивается преэклампсия, низкий уровень PIGF наблюдается уже в I триместре, а уровень sFlt-1 может начать увеличиваться за 5 нед до начала заболевания. Таким образом, во II триместре соотношение sFlt-1 и PIGF, по-видимому, может служить информативным маркером преэклампсии. Анализ данных проспективного когортного много центрового исследования беременностей (n=772) показал, что при одноплодной беременности концентрация циркулирующего sFltl и PIGF ниже, чем при многоплодной беременности [2]. Определена прогностическая значимость концентрации в плазме PIGF , sFlt-1 и ингибина А при одноплодной и многоплодной беременности в рамках пренатального скрининга на преэклампсию и рождение маловесного ребенка, разработаны прогностические модели на основе комбинации этих маркеров.
Boucoiran L., Thissier-Levy S. и соавт. показали, что уже в сроке 12-18 нед снижение уровня PIGF было наиболее сильным предиктором последующего развития преэклампсии и задержки роста плода[2] Новым фактом стала большая прогностическая значимость уровня PIGF для прогнозирования преэклампсии при многоплодных беременностях.
На содержание ингибина A, PIGF и sFlt-1 существенное влияние оказывал тип беременности (одноплодная или многоплодная). Более высокий уровень PIGF отмечался у курильщиц, что согласуется с ранее полученными сведениями и отчасти объясняет снижение риска преэклампсии в связи с курением.
При беременности, осложненной задержкой роста плода, в отличие от случаев беременности, осложненной преэклампсией, содержание PIGF у матери снижалось, но повышения уровня sFlt-1 не отмечено. Это подтверждает гипотезу о том, что снижение содержания PIGF при задержке роста плода не связано с избыточным количеством sFlt-1 [2]. Поскольку уровень PIGF ассоциируется с размерами плаценты, его снижение может отражать плацентарную недостаточность, ведущую к формированию задержки роста плода. Тот факт, что ангиогенные и плацентарные биомаркеры обладают меньшей прогностической ценностью в отношении гипотрофии плода, чем в отношении преэклампсии, может быть обусловлен гетерогенностью причин маловесности при рождении.
В отношении профилактики развития сосудистых осложнений в общей врачебной и акушерской практике хорошо изучены эффекты дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами, что в свою очередь приводит к увеличению локальных концентраций аденозина, который влияет на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулирует их аденилатциклазу, что сопровождается возрастанием концентрации циклического3,5-аденозинмонофосфата. Именно этот механизм лежит в основе ингибирования агрегации тромбоцитов. Кроме того, данный механизм позволяет дипиридамолу реализовать вазодилатирующий эффект на локальном уровне, что крайне важно при эндотелиальной дисфункции, важнейшем патогенетическом звене в каскаде развития преэклампсии. Дипиридамол пережил "второе рождение", когда многолетние исследования (n=59), сосредоточенные в этой области акушерства, показали на большой серии клинических случаев (n=37 560) эффективность вышеназванных препаратов для профилактики преэклампсии. В настоящее время дипиридамол и ацетилсалициловая кислота рекомендованы ВОЗ для профилактики сосудистых осложнений гестации [5].
Преждевременные роды являются основным фактором, способствующим развитию перинатальных осложнений и смертности. Что касается срока родоразрешения, то преждевременные роды ассоциируются с повышенной частотой осложнений и смертности среди новорожденных, причем риск обратно пропорционален сроку гестации на момент родоразрешения. Частота преждевременных родов в мире колеблется от 6 до 11% от числа всех родов.
Известно, что при многоплодной беременности имеет место повышенный риск преждевременных родов [1]. По данным Liem S., Schuit E. и соавт., в Голландии приблизительно в 50% случаев при многоплодной беременности роды происходят в сроке до 37 нед, из них в 9% - до 32 нед.
В США 60% всех родоразрешений происходит в сроке до 37 нед, у 12% из них - до 32 нед [4]. Нельзя не отметить, что снижение частоты преждевременных родов (ПР) у женщин при многоплодной беременности является крайне актуальной задачей акушерской помощи. Исследования показали, что 17-гидроксипрогестерона капроат и вагинальный прогестерон уменьшают частоту ПР у женщин с одноплодной беременностью и самопроизвольными ПР в анамнезе. Однако применение этих препаратов малоэффективно для профилактики ПР при многоплодной беременности, равно как и другая тактика (госпитализация, постельный режим, наложение шва на шейку матки). Применение акушерского пессария, вероятно, может служить для профилактики преждевременных родов. Существуют пессарии различных типов и размеров. Ряд механизмов действия акушерского пессария:
1) охватывает шейку матки, тем самым из меняя наклон цервикального канала;
2) снижает степень непосредственной компрессии в области внутреннего зева шейки матки;
3) вероятно распределяет массу матки по диафрагме таза, костно-мышечным структурам и дугласовому пространству;
4) обеспечивает компрессию цервикального канала, предотвращая повреждение шеечной слизистой пробки.
Функция шеечной слизистой пробки как иммунологического "привратника", вероятно, обеспечивает профилактику восходящей инфекции, которая в ряде случаев приводит к ПР. Принято считать, что при помощи вышеперечисленных механизмов действия пессарий способен предотвратить преждевременное раскрытие шейки матки и разрыв плодных оболочек.
Однако многоцентровое открытое рандомизированное исследование "proTWIN" показало, что акушерский пессарий не обеспечивает эффективную профилактику нежелательного перинатального исхода или ПР при многоплодной беременности [4]. В то же время при длине шейки матки менее 25-го перцентиля (<38 мм) пессарий достоверно снижал частоту нежелательного перинатального исхода и ранних ПР. Согласно метаанализу данных отдельных пациенток с многоплодной беременностью и длиной шейки матки 25 мм и менее, отмечено уменьшение частоты нежелательного перинатального исхода у женщин, получавших прогестерон вагинально.
Нельзя забывать и о том, что важными преимуществами пессария являются его низкая стоимость (один пессарий - 38 евро) и механический характер его действия, который сводит к минимуму побочные эффекты в отношении плода. Низкая стоимость позволяет использовать акушерский пессарий в развивающихся странах. Данные большинства исследований свидетельствуют о хорошей переносимости пессария: не отмечено различий в частоте развития осложнений. Кроме того, авторы сообщали, что из числа женщин, применявших пессарий, 95% пациенток готовы использовать его повторно или даже рекомендовать другим пациенткам.
Ведутся продолжительные споры о том, как влияет способ родоразрешения на риски для недоношенного плода.
При недоношенной беременности кесарево сечение обладает теоретическим преимуществом перед родоразрешением через естественные родовые пути. Это преимущество за счет уменьшения продолжительности родоразрешения и его травматичности. В то же время важно помнить о том, что оперативное родоразрешение может сопровождаться техническими сложностями, а при последующих беременностях явиться показанием для проведения повторного кесарева сечения в связи с риском осложнений для матери, в частности риском несостоятельности рубца на матке.
При проведении преждевременного родоразрешения часто присутствует элемент внезапности, связанный с состоянием матери или плода. Понятно, что в таких ситуациях отдается предпочтение кесареву сечению. Пока не установлено, сопровождается ли родоразрешение путем операции кесарева сечения какими-либо преимуществами для ребенка, находящегося в головном предлежании, при спонтанных ПР. Очевидно, что в сравнении с влагалищным родоразрешением кесарево сечение сопряжено с определенным повышением риска для матери. Кроме того, при ранних ПР кесарево сечение может сопровождаться определенными техническими сложностями: нижний сегмент не сформирован, и проведение поперечного разреза в нижнем сегменте матки может оказаться технически невозможным. Кроме того, кесарево сечение оказывается зачастую не столь атравматичным для плода, как принято считать, в особенности, если плод находится в патологическом предлежании. В недавно проведенном систематическом обзоре четырех рандомизированных контролируемых исследований сравнивали тактику планового кесарева сечения и планового вагинального родоразрешения при ПР (n=11б) [1]. При этом не удалось обнаружить значимых различий между двумя группами по частоте асфиксии в родах и родовых травм. Таким образом, для оценки целесообразности проведения планового кесарева сечения при ПР нет достаточных доказательств. Однако во многих исследованиях, где сравнивали плановое кесарево сечение с выжидательной тактикой ведения при родоразрешении детьми с низкой массой тела (n=2955), показано, что после кесарева сечения гибель новорожденного менее вероятна, чем после вагинального родоразрешения. Общая частота выполнения кесарева сечения составила 51,7%.
Для срока гестации 24-34 нед показано, что смертность среди детей, родившихся путем кесарева сечения, была ниже, чем после родов через естественные родовые пути (13,2% против 21,8%). Однако Biswas A., Su L.L. и соавт. после проведения множественной регрессии не смогли обнаружить какого-либо преимущества в выживаемости детей после кесарева сечения, за исключением подгруппы с признаками хориоамнионита [1]. В то же время после учета дополнительных факторов корригированное отношение шансов летальности новорожденных в сроке гестации 32 нед составило 1,69; 33 нед - 1,79; 34 нед - 1,08; 35 нед - 2,31 и 36 нед - 1,98.
Во многих странах при очень ранних ПР (ранее 26 нед гестации) частота родоразрешения путем кесарева сечения за последнее десятилетие существенно возросла. Целесообразность применения кесарева сечения при рождении детей с экстремально низкой массой тела требует дальнейшей оценки и в настоящее время не подтверждена имеющимися данными. При анализе осложнений, связанных со сроком гестации, несмотря на вероятность увеличения частоты перивентрикулярной лейкомаляции и тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, в исследованиях долгосрочных исходов, связанных с развитием нервной системы, не удалось продемонстрировать значимого влияния способа родоразрешения. Однако мы должны помнить о том, что отсутствие убедительных доказательств в пользу кесарева сечения не означает, что данный способ родоразрешения при ПР не может быть обоснованным. В частности, данное утверждение не распространяется на случаи родов в тазовом предлежании при недоношенной беременности.
По результатам анализа исследований досрочного родоразрешения при тазовом предлежании наиболее масштабного ретроспективного когортного исследования в Калифорнии (n=14 417) рождение маловесных новорожденных через естественные родовые пути у первородящих ассоциировалось со значительным увеличением неонатальной смертности (у новорожденных весом от 500 до 1000 г - 0R=11,7; 1001-1500 г - 0R=17,0; 1501-2000 г - 0R=7,2; 2001-2500 г - 0R=6,6) в сравнении с родоразрешением путем кесарева сечения [1]. Исследователи пришли к выводу, что кесарево сечение, вероятно, представляет собой более безопасный способ родоразрешения при недоношенном плоде в тазовом предлежании. При этом трудно сделать однозначный вывод из этих популяционных данных, учитывая, что всего 14% преждевременных родов в ягодичном предлежании происходили через естественные родовые пути. Таким образом, относительно справедливо утверждение о том, что влагалищное родоразрешение при недоношенной беременности, по крайней мере, при весе плода от 750 до 1500 г (26-32 нед), сопровождается повышением летальности новорожденных. Менее очевидное преимущество обнаруживается в случае, если вес плода превышает 1500 г (приблизительный гестационный возраст более 32 нед). Однако обоснованные ответы можно получить лишь при помощи рандомизированного исследования.
В ситуациях, касающихся ранних преждевременных родов при многоплодной беременности (двойня) вопрос выбора метода родоразрешения стоит не менее остро. В настоящее время благодаря совершенствованию медицинской помощи новорожденным и наличию возможности мониторинга состояния плодов большинство исследований поддерживают влагалищный путь родоразрешения для двоен в головном предлежании обоих плодов с предполагаемым весом менее 1700 г, поскольку исход таких родов не связан со способом родоразрешения. Широко дискутируется вопрос о том, благоприятно ли в случае таких размеров плодов кесарево сечение и, в частности, в каком сроке гестации или при какой массе плодов преимущество кесарева сечения может быть неоспоримым. При анализе зависимости летальности от способа родоразрешения при недоношенной двойне (n=4428) показано, что кесарево сечение сопровождалось снижением летальности при массе тела новорож денных 500-749 г (0R=0,4). У младенцев с массой тела более 1000 г способ родоразрешения не был связан с низкой оценкой по шкале Апгар и показателем смертности. В случае недоношенных близнецов весом менее 1500 г данные, касающиеся перинатального исхода, противоречивы. В шведском исследовании краткосрочных и долгосрочных исходов при родоразрешении двойней был также сделан вывод о том, что способ родоразрешения у близнецов весом менее 1500 г не связан с перинатальной летальностью и долгосрочными неблагоприятными исходами [1]. Однако все эти исследования носили ретроспективный характер, и во многих случаях трактовку результатов усложняли случаи проведения экстренного кесарева сечения по различным показаниям. Поскольку кесарево сечение, несомненно, сопровождается большей частотой осложнений для матери, а очевидных доказательств пользы для новорожденного не получено, вопрос о способе родоразрешения следует решать только после информированного обсуждения с пациенткой.
Выводы
- Что касается скрининга преэклампсии, показано, что оценка в 11-13 нед беременности по комбинации материнских факторов риска, сывороточному плацентарному фактору роста, среднему артериальному давлению и пульсационному индексу маточной артерии позволяет эффективно обнаружить до 95% беременностей, где суждено развиться ранней преэклампсии.
- Нарушение баланса ангиогенных факторов играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Чем раньше развивается преэклампсия, тем в большей степени изменены концентрации биомаркеров. Тот факт, что их содержание в большей степени нарушается при многоплодной беременности, может объяснять, почему при многоплодной беременности гораздо выше вероятность развития преэклампсии, которая в этом случае обычно возникает раньше, чем при одноплодной беременности. Важное значение для эффективного обнаружения беременностей с высоким риском ранней преэклампсии в I триместре имеет тот факт, что частоту случаев заболевания потенциально можно уменьшить с помощью фармакотерапии, начатой на ранних сроках беременности.
- Полученные данные о том, что применение пессария является эффективным при небольшом укорочении шейки матки (менее 38 мм), однако это не наблюдается в общей популяции женщин с многоплодной беременностью - все это дает основание полагать, что в дальнейших исследованиях нужно проводить сравнительный анализ применения акушерского пессария и прогестерона при многоплодной беременности в случае наличия риска ПР.
- Аргументы, касающиеся преимуществ кесарева сечения при недоношенной беременности, не вполне убедительны. Кесарево сечение при пограничной жизнеспособности плода (в сроке до 26 нед) следует проводить лишь после подробного обсуждения с участием пациентки, неонатолога и акушера. В настоящее время не существует убедительных доказательств улучшения исхода для недоношенного новорожденного в головном предлежании при родоразрешении (в сроке гестации более 26 нед) путем кесарева сечения, и необходимо проведение рандомизированного исследования достаточной мощности, которое позволит разрешить эту проблему. Кесарево сечение при тазовом предлежании плода как при доношенной, так и при недоношенной беременности стало стандартным способом родоразрешения, но остается дискуссионной темой. Однако не вызывает сомнений целесообразность данного способа родоразрешения при тазовом предлежании в сочетании с недонашиванием. При многоплодной беременности (двойней) влагалищное родоразрешение в ряде случаев может быть методом выбора (при головном предлежании обоих плодов и массе менее 1700 г).
Сведения об авторе
Екатерина Александровна Девятова - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
Место работы: ФГБОУ ВПО "Российский университет дружбы народов", Москва; ООО Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки", Москва
e-mail: katepillar@mail.ru