Фармакоэкономические аспекты терапии вируса иммунодефицита человека с использованием фиксированной комбинации высокоактивной антиретровирусной терапии (эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир)

Инфекц. бол.: оригинальные статьи. 2014. № 2.

Значительный прогресс в лечении пациентов заболеванием, вызываемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией), был достигнут с появлением антиретровирусной терапии (АРВТ). Цель АРВТ - увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных ВИЧ-инфекцией, предотвращение развития СПИДа, посредством подавления размножения ВИЧ [1].

Современная АРВТ предполагает одновременное назначение пациенту не менее 3 лекарственных препаратов не менее чем из 2 различных групп. Национальные руководства многих стран, а также некоторые международные руководства рекомендуют использовать для АРВТ у наивных пациентов комбинацию из 2 препаратов группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и одного препарата из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов протеазы (ИП) или ингибиторов интегразы (ИИ) [1-4].

Накопленный опыт показал, что помимо клинических, вирусологических и иммунологических задач, АРВТ решает и противоэпидемические, являясь эффективной стратегией для предотвращения передачи ВИЧ [1]: своевременное начало лечения ВИЧ-инфекции снижает вероятность передачи вируса на 96 % [5]. Широкое применение АРВТ приводит к снижению вирусной нагрузки, что соответственно снижает и риск распространения ВИЧ-инфекции.

Таким образом, положительный экономический эффект АРВТ на популяционном уровне связан со снижением числа новых случаев заболевания (сокращает перспективные затраты на лечение), а также с уменьшением демографических потерь, ассоциированных со снижением репродуктивной способности и смертностью молодого населения [6, 7].

Внедрение АРВТ в большинстве стран привело к изменению структуры затрат, связанных с лечением ВИЧ: увеличению (до 55 %) прямых затрат (повышение стоимости препаратов) и снижению косвенных. В настоящее время в Российской Федерации годовая стоимость первой линии АРВТ в среднем составляет 92,8 тыс. руб., второй линии - 196,8 тыс. руб., схемы резерва - 1193 тыс. руб. Стоимость АРВТ может колебаться от 55 до 392 тыс. руб. [6]. Старение популяции больных ВИЧ-инфекцией и расширение показаний к началу лечения, приводящие к необходимости более частого использования АРВТ, в свою очередь, способствуют увеличению прямых затрат, связанных с заболеванием. В то же время эффективная АРВТ позволяет на уровне отдельного пациента уменьшить финансовые затраты, связанные с его госпитализацией, лечением вторичных заболеваний, нетрудоспособностью.

Несмотря на успехи лечения ВИЧ, количество инфицированных продолжает увеличиваться как всем мире, так и в Российской Федерации. Общее число ВИЧинфицированных россиян, зарегистрированных в Российской Федерации до 31 декабря 2013 г., составило 798 866.

В 2013 г. в стране наблюдалось ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции. Сохранялись высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией и неснижающиеся темпы прироста новых случаев заражения, увеличивалось общее число ВИЧ-инфицированных и число смертей названных пациентов, активизировался выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [8].

Одновременно стало больше пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, требующих назначения АРВТ в экстренном порядке. Например, по данным за 2008 г., в Санкт-Петербурге пациентам (26,8 %), впервые получающим лечение, сразу требовалось назначать АРВТ.

Помимо высокой стоимости лечения, у таких больных существенно сокращен период времени для формирования приверженности лечению. Низкая мотивация к пожизненной терапии может негативно отразиться на клинических и лабораторных результатах. У пациентов с поздней манифестацией ВИЧ-инфекции также участились нежелательные реакции АРВТ, тяжелые оппортунистические и сопутствующие заболевания [9].

Дальнейшее совершенствование лечения, учитывающее современное состояние популяции инфицированных ВИЧ, предполагает раннее начало высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), разработку новых классов антиретровирусных препаратов, позволяющих использовать новые механизмы подавления ВИЧ, и более эффективных и безопасных новых представителей уже существующих классов, а также создание инновационных комбинированных схем и методов их применения [10-13].

Раннее начало АРВТ у недавно инфицированных пациентов, еще сохраняющих достаточно высокий уровень CD4 (350-500 кл/мл, т. е. ниже критериев ВОЗ), повышает рентабельность лечения за счет вероятности развития оппортунистических инфекций и снижения смертности. В настоящее время в экономически развитых странах АРВТ рекомендуется для снижения риска прогрессирования заболевания и трансмиссии ВИЧ всем ВИЧ-инфицированным пациентам, независимо от количества CD4-клеток [14].

Предпочтительные режимы АРВТ у больных ВИЧинфекцией, ранее не получавших терапию [14]:

· фиксированная комбинация ННИОТ эфавиренза с 2 НИОТ - тенофовиром и эмтрицитабином (EFV/TDF/FTC) (можно использовать препарат Эвиплера^® или свободное сочетание эфавиренза с комбинированным препаратом, включающим тенофовир и эмтрицитабин). Поскольку эфавиренз продемонстрировал тератогенные свойства как в эксперименте, так и в ряде клинических наблюдений, женщинам, планирующим беременность, а также сексуально активным и не использующим эффективную контрацепцию, необходимо строго избегать режимов, включающих эфавиренз;

· ИП атазанавир, бустированный ритонавиром, + комбинация тенофовира с эмтрицитабином (ATV/r + TDF/FTC);

· ИП, бустированный ритонавиром (прием 1 раз в день) + комбинация тенофовира с эмтрицитабином;

· ИИ + комбинация тенофовира с эмтрицитабином.

Рекомендованный альтернативный режим: комбинация рилпивирина, тенофовира и эмтрицитабина [14].

Клиническая эффективность и безопасность АРВТ названными препаратами изучалась в нескольких клинических исследованиях.

ННИОТ второго поколения рилпивирин в комбинации с 2 НИОТ продемонстрировал в 2 масштабных многонациональных рандомизированных двойных слепых исследованиях равную клиническую эффективность с эфавирензом (доля пациентов, у которых концентрация ВИЧ-РНК снизилась через 96 нед <50 копий/мл, составила 76 и 77 % в группах рилпивирина и эфавиренза соответственно) [15]. Впрочем, хотя рилпивирин показал сравнимую эффективность с эфавирензом в целом, у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100000 копий/мл), вирусологическая неудача отмечалась статистически достоверно чаще при терапии рилпивирином. Кроме того, у пациентов с исходным уровнем CD4-клеток <200 мм 3 , независимо от уровня ВИЧ-РНК, вероятность вирусологической неудачи также была выше при терапии рилпивирином. В связи с этим данный режим рекомендован только пациентам с уровнем ВИЧ-РНК ≤100 000 копий/мл [14].

В соответствии с объединенными результатами двойных слепых исследований ECHO и THRIVE, отмена терапии из-за побочных эффектов через 48 нед чаще отмечалась при лечении эфавирензом (8 %), а не рилпивирином (3 %). Обусловленные терапией побочные эффекты (I-IV степени тяжести) также чаще возникали при терапии эфавирензом (31 % vs 16 %). В группе эфавиренза чаще отмечались головокружение и сыпь (26 vs 8 % и 14 vs 3 % соответственно), ночные кошмары (13 vs 8 %), нарушения липидного профиля (II-IV степени тяжести). Однако увеличение концентрации креатинина чаще выявлялось при терапии рилпивирином (5 vs <1 %) [15-17].

В многонациональном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании STARTMRK терапия с применением ралтегравира продемонстрировала, что его комбинация с тенофовиром/эмтрицитабином по клинической эффективности сопоставима с комбинацией эфавиренза и тенофовира/эмтрицитабина у пациентов, не получавших ранее АРВТ. Через 48 нед доля пациентов, у которых уровень вирусной нагрузки снизился до уровня <50 копий/мл, составила 86,1 % при терапии ралтегравиром и 81,9 % при терапии эфавирензом (различие статистически недостоверно). Частота тяжелых побочных эффектов в группах сравнения не различалась [18]. Через 156 нед вирусологический и иммунологический ответ в группах сравнения остался одинаковым [19]. Ралтегравир характеризуется лучшей переносимостью и менее выраженным негативным влиянием на липидный профиль по сравнению с эфавирензом и меньшей вероятностью межлекарственных взаимодействий по сравнению с режимами, включающими ННИОТ и ИП [14].

Сопоставимая эффективность терапии рилпивирин + 2 НИОТ с ИП + 2 НИОТ была продемонстрирована в исследовании SPIRIT [20].

Однако в реальной практике возможности использования АРВТ ограничиваются недостаточной приверженностью к лечению, выраженным токсическим эффектом препаратов (и в раннем периоде лечения, и при длительном применении), сопутствующими заболеваниями и формированием устойчивости вируса к их воздействию [21]. Значение этих факторов возрастает с учетом того, что представленные выше препараты и схемы терапии обладают примерно одинаковой эффективностью и различаются по параметрам безопасности. В этой ситуации приверженность к лечению (процент выполненных назначений или принятых таблеток) - весьма важное условие достижения положительного результата, влияющее как на токсические эффекты препарата, так и на формирование устойчивости вируса к этим препаратам [22]. Минимальная приверженность, необходимая для эффективности АРВТ, составляет 95 %, однако на практике она существенно ниже [23-25]. Столь высокие требования к приверженности АРВТ объясняются особенностями вируса ВИЧ, в первую очередь его необычайно высокой склонностью к мутациям и развитием резистентности к применяемой терапии. Передача резистентных штаммов ВИЧ от человека к человеку создает проблему первичной резистентности, когда человек исходно инфицируется устойчивым штаммом вируса, что в странах ЕС, например, встречается в 10 % случаев с тенденцией к увеличению [26]. Распространение первично-устойчивых штаммов существенно повышает стоимость лечения и снижает выживаемость пациентов [9, 27]. Очевидно, что при раннем начале АРВТ и использовании в перспективе метода прерываемой АРВТ требования к степени приверженности терапии крайне важны для снижения риска развития как вторичной, так и первичной резистентности.

К сожалению, сравнение зарубежных и отечественных доступных данных позволяет сделать вывод, что приверженность терапии в СНГ (и РФ в частности) ниже, чем во многих других странах или по сравнению с результатами международных клинических исследований [28-30]. В качестве иллюстрации можно привести данные Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург). Из 100 пациентов, лечение которых было начато в 2004-2007 гг., только 22 продолжали терапию в 2011 г., при этом у 4 из них были перерывы в лечении. По отчетным данным Центра за 2008-2010 гг., за время наблюдения прием антиретровирусных препаратов прекратили 220 (37,8 %) больных. Из них 170 пациентов прекратили прием самостоятельно (76,6 % от прекративших прием, 29,0 % от общего числа) [9].

Повысить приверженность терапии и эффективность лечения, а также снизить вероятность непреднамеренной ошибки применения препаратов, можно с помощью правильной организации лечения и контроля приема лекарств, особенно у наркозависимых пациентов [9, 28, 31], а также внедрением удобных форм терапии (1 таблетка вместо нескольких, снижение частоты приема и т. п.) [14, 32]. Исследование, проведенное в США, продемонстрировало снижение частоты госпитализации на 23 % (с 51,19 до 39,49 на 100 пациенто-лет) при необходимости приема 1 таблетки в день по сравнению с 2 и более таблетками в день [32].

Цель исследования - сравнение экономической эффективности применения фиксированной комбинации АРВТ (1 таблетка 1 раз в день) с предпочтительными режимами первой линии АРВТ.

В качестве препарата с фиксированными комбинированными дозировками использовался препарат рилпивирин 25 мг/тенофовир 300 мг/эмтрицитабин 200 мг (Эвиплера^® ). Данная комбинация рекомендована как альтернативный режим АРВТ для лечения ВИЧ-1-инфекции среди взрослых пациентов, не получавших ранее терапию от ретровирусов [1, 14].

Материал и методы

При проведении анализа минимизации затрат (рекомендованные режимы сопоставимы по клинической эффективности и переносимости) рассчитывали затраты на терапию пациентов в течение 1 года [33, 34].

В расчеты включали затраты на АРВТ, лабораторную диагностику, медицинские процедуры и госпитализацию пациентов.

Предполагали, что затраты на лабораторную диагностику (33,6 тыс. руб. на 1 пациента в год) и медицинские процедуры (24,7 тыс. руб. на 1 пациента в год) одинаковы в группах сравнения и соответствуют результатам анализа, проведенного в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург) [6].

Затраты на госпитализацию при назначении свободных комбинаций (33,6 тыс. руб. на 1 пациента в год) при расчете соответствовали результатам анализа, проведенного в Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург) [6].

Снижение частоты госпитализации при использовании фиксированной комбинации соответствовало результатам исследования, проведенного в США [32].

Затраты на противоретровирусные препараты рассчитывались на основе цены госзакупок за 2013 г. (база данных "Курсор" http://www.cursor-is.ru). Средняя стоимость эфавиренза (Стокрин^® ) составила 822 (от 780 до 954) руб. за упаковку 600 мг № 30, рилпивирина (Эдюрант^® ) - 29 127 (28 650-46 806) руб. за упаковку 25 мг № 30, атазанавира (Реатаз^® ) - 6557 (6512-7620) руб. за упаковку 150 мг № 60, дарунавира (Презиста^® ) - 16 670 (15 675-18 174) руб. за упаковку 400 мг № 60, ритонавира - 3568 (3193-5027) руб. за упаковку 100 мг № 60, ралтегравира (Исентресс^® ) - 33 095 (27 567-48 508) руб. за упаковку 400 мг № 60, комбинации тенофовир/эмтрицитабин (Трувада^® ) - 11 105 /(10 683-11 398) руб. за упаковку 300/200 мг № 30. Затраты на комбинацию рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (Эвиплера^® , 25/300/200 мг № 30) в базовом варианте соответствовали предполагаемой цене регистрации с учетом НДС и 10 % оптовой надбавки (39 930 руб.).

При оценке надежности полученных результатов оценивали их чувствительность к изменению цены анализируемых препаратов в реальных пределах и увеличению оптовой надбавки для Эвиплера^® до 14 %.

К ограничениям представленной модели необходимо отнести недостаточность данных реального мира по влиянию приверженности к терапии на эффективность лечения. Использовали доступные данные по снижению частоты госпитализации на 23 % при использовании фиксированной комбинации (1 таблетка vs не менее 2 таблеток), полученные в результате исследования, проведенного в США [32], в то время как в РФ исходная приверженность лечению ниже [9, 28-30]. В этой ситуации в РФ больше возможностей для улучшения приверженности к терапии, а значит, клиническая и экономическая эффективность практического использования фиксированной комбинации может быть выше, чем в данной модели.

Результаты и обсуждение

Сравнение фиксированной и свободной комбинации рилпивирина, тенофовира и эмтрицитабина

Из табл. 1 видно, что использование фиксированной комбинации позволит не только повысить приверженность пациентов к терапии, но и снизить общие затраты на нее в среднем на 2 % (11,4 тыс. руб. в год в расчете на 1 пациента), в основном за счет снижения затрат на госпитализацию и отчасти на АРВТ.

Надежность полученного результата оценивались в ходе анализа чувствительности, который показал, что даже при минимальных ценах рилпивирина и тенофовира/эмтрицитабина затраты при использовании фиксированной комбинации (569,99 тыс. руб. в расчете на 1 пациента в год) не превысят затрат на свободную комбинацию (570,45 тыс. руб. на 1 пациента в год).

В то же время необходимо отметить, что при средневзвешенных ценах рилпивирина и тенофовира/эмтрицитабина и оптовой надбавке к зарегистрированной цене на фиксированную тройную комбинацию (Эвиплера^® ), равной 14 % (максимальная надбавка для Санкт-Петербурга, в отличие от 10 % - максимальной надбавки для Москвы), затраты на терапию с использованием свободной комбинации (Эдюрант^® +Трувада^® ) будут несколько меньше, чем при использовании фиксированной комбинации (581,4 и 587,7 тыс. руб. соответственно). Анализ чувствительности показывает, что в случае 14 % оптовой надбавки при изменении цен препаратов в реальных пределах минимальная стоимость лечения возможна как для Эвиплеры^®, так и для комбинации Эдюрант^® +Трувада^® , однако в большинстве случаев именно фиксированная тройная комбинация позволит снизить затраты на лечение (рис. 1).

Затраты на терапию ВИЧ-инфицированных пациентов при назначении разных вариантов АРВТ в течение года представлены в табл. 2.

Затраты на комбинацию бустированного атазанавира с тенофовиром/эмтрицитабином и дарунавира с тенофовиром/эмтрицитабином выше по сравнению с комбинацией эфавиренза и тенофовира/эмтрицитабина на 38,6 и 90,6 %, соответственно.

Максимальны затраты на терапию, включающую ИИ ралтегравир или ННИОТ II поколения рилпивирин, причем использование фиксированной комбинации, включающей рилпивирин, позволит снизить затраты на терапию в среднем на 9,5 % (59,7 тыс. руб. в год в расчете на 1 пациента).

Ограничения модели позволяют предположить, что полученные результаты показывают нижнюю границу возможного эффекта. На практике, с учетом исходно низкой приверженности пациентов к лечению в РФ (по сравнению с данными исследований в США, взятыми за основу расчетов) эффект использования более удобной формы препарата (1 таблетка 1 раз в день) может быть выше, особенно в сочетании с организационными мероприятиями, повышающими ответственность пациентов и контроль приема препаратов. Повышение приверженности, а также снижение риска развития резистентности к используемым препаратам открывают дальнейшие возможности для использования новых подходов к терапии ВИЧ, позволяющих в итоге снизить затраты на лечение по сравнению с применяемыми в настоящее время схемами.

Выводы

1. Препарат Эвиплера^® (рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин) позволяет снизить расходы на терапию ВИЧпациентов по сравнению с использованием комбинации препаратов Эдюрант^® (рилпивирин) и Трувада^® (тенофовир/эмтрицитабин).

2. Препарат Эвиплера^® (рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин) позволяет снизить расходы на терапию ВИЧпациентов по сравнению с использованием комбинации препаратов Исентресс^® (ралтегравир) и Трувада^® (тенофовир/эмтрицитабин).

3. Анализ чувствительности показал, что условия ценообразования могут оказывать существенное влияние на экономическую целесообразность использования рассмотренных схем терапии ВИЧ.

4. Повышение приверженности пациентов к лечению фиксированной комбинацией АРВ-препаратов повышает экономическую эффективность терапии в условиях РФ.

5. С учетом ограничений модели при практическом использовании фиксированной комбинации ВААРТ экономическая эффективность может быть выше расчетной.

Сведения об авторах

Алла Всеволодовна Рудакова - доктор фармацевтических наук, профессор кафедры управления и экономики фармации

Место работы: Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург

Дмитрий Олегович Мешков - доктор медицинских наук, заведующий сектором координации научных исследований и информации

Место работы: ФГБУ "Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья" РАМН, Москва

e-mail: meshkovdo@nriph.ru

Егор Михайлович Серебряков - врач-инфекционист

Место работы: Московский городской центр профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения г. Москвы