Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизи- руется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия были отмечены при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг пациентов на предмет лекар¬ственных взаимодействий.
Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом.
В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где Сmax—максимальная концентрация в плазме крови, Css - средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC- площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).
| Препарат | Возможное лекарственное взаимодействие | Комментарий |
| Альфа-адреноблокаторы |
| Празозин | Увеличение Сmах празозина (~40%), не влияет на Т1/2 празозина | Дополнительное антигипертензивное действие |
| Теразозин | Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах (~25%) |
| Антиаритмические средства |
| Флекаинид | Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови | |
| Хинидин | Снижение перорального клиренса хинидина(~35%) | Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией |
| Средства для лечения бронхиалъной астмы |
| Теофиллин | Уменьшение перорального и системного клиренса (~20%). | Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%) |
| Противосудорожные/противоэпилептические средства |
| Карбамазепин | Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией | Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение |
| Фенитоин | Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови | |
| Антидепрессанты |
| Имипрамин | Увеличение AUC имипрамина(~15%) | Не влияет на концентрацию активного метаболита дезипрамина |
| Гипогликемические средства |
| Глибенкламид | Увеличение Сmах глибенкламида (~28%), AUC (~26%) | |
| Метформин | | Совместное применение верапамила с метформином может снизить эффективность метформина. |
| Противоподагрические средства |
| Колхицин | Увеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) и Сmах (~ в 1,3 раза) | Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для Р- гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и Р-гликопротеин. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р-гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел "Побочное действие") |
| Противомикробные средства |
| Кларитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила | |
| Эритромицин | Возможно повышение концентрации верапамила | |
| Рифампицин | Уменьшение AUC (~97%), Сmах (~94%), биодоступности (~92%) верапамила. | Антигипертензивное действие верапамила может уменьшаться |
| Телитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила | |
| Противоопухолевые cpедства |
| Доксорубицин | Увеличение AUC (104%)и Сmах (61%) доксорубицины | У пациентов с мелкоклеточным раком легких |
| Барбитураты |
| Фенобарбитал | Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз | |
| Бензодиазепины и другиe транквилизаторы |
| Буспирон | Увеличение AUC и Сmах буспирона ~ в 3,4 раза | |
| Мидазолам | Увеличение AUC (~в 3 раза) и Сmах (~в 2 раза) мидазолама | |
| Бета-адреноблокаторы |
| Метопролол | Увеличение AUC (~32,5%) и Сmах (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией | См. раздел "Особые указания" |
| Пропранолол | Увеличение AUC (~65%) и Сmах (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией |
| Сердечные гликозиды |
| Дигитоксин | Уменьшение общего клиренса(~27%) и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина | Снизить дозу дигоксина. См. раздел "Особые указания" |
| Дигоксин | Увеличение Сmах (на ~ 44%), С12h (на ~ 53%), Css (на ~ 44%) и AUC (на ~ 50%) дигоксина у здоровых добровольцев |
| Антагонисты Н2 рецепторов |
| Циметидин | Увеличение AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила | |
| Иммунологические/иммуносупрессивные средства |
| Циклоспорин | Увеличение AUC, Css, Сmах (на ~45 %) циклоспорина | |
| Эверолимус | Эверолимус: увеличение AUC (~в 3,5 раза) и Сmах (~в 2,3 раза) Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (~в 2,3 раза) | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса |
| Сиролимус | Увеличение AUC сиролимуса (~в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (~в 1,5 раза) | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса |
| Такролимус | Возможно повышение концентрации такролимуса | |
| Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) |
| Аторвастатин | Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~ 43%. | Дополнительная информация представлена ниже. |
| Ловастатин | Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~ 63%) и Сmах (~ 32%) в плазме крови |
| Симвастатин | Увеличение AUC (~ в 2,6 раза) и Сmах (~ в 4,6 раза) симвастатина |
| Агонисты рецепторов серотонина |
| Алмотриптан | Увеличение AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана | |
| Урикозурические средствa |
| Сульфинпиразон | Увеличение перорального клиренса (~ в 3 раза), снижение биодоступности (~ 60%) | Антигипертензивное действие может уменьшаться |
| Антикоагулянты |
| Дабигатран | Верапамил в лекарственной форме с немедленным высвобождением Увеличение Сmах (до 180%) и AUC (до 150%) дабигатрана Верапамил в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением Увеличение Сmах (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана | Может возникнуть риск кровотечения. Возможно, потребуется снизить дозу дабигатрана при приеме внутрь с верапамилом. (См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Дабигатран) |
| Другие антикоагулянтные средства прямого действия (ППАК) | На фоне увеличения всасывания ППАК вследствие того, что они являются субстратами Р- гликопротеина, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации ППАК, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности ППАК | По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению ППАК) |
| Другие сердечно-сосудистые средства |
| Ивабрадин | Одновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину. | См. раздел «Противопоказания». |
| Другие |
| Грейпфрутовый сок | Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и Сmах R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. | Т1/2 и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом. |
| Зверобой продырявленный | Уменьшение AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах | |
Другие возможные виды взаимодействия
Дабигатран
При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180 %, a AUC - на 150 %). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90 %, a AUC - на 70 %), также как при применении многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60 %, a AUC - на 50 %), что может объясняться индукцией Р- гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmах повышалась на 10 %, a AUC - на 20 %), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21 %, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют, клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
Средства для ингаляционной общей анестезии
При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила.
Ивабрадин
В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза.
Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Увеличение риска развития удлинения интервала QT.
Вальпроевая кислота
Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
Никотин
Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.
Ранитидин
Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови.
Препараты кальция
Снижение эффективности верапамила.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме.
Симпатомиметики
Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.
Эстрогены
Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.
Миорелаксанты
Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризирующих). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол (алкоголь)
Повышение концентрации этанола в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (т.е симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.