Вербутин (Verbutin)

Действующее вещество:РифабутинРифабутин
Входит в перечень:ЖНВЛП
Лекарственная форма:  

капсулы

Состав:

Состав на одну капсулу:

Действующее вещество:

Рифабутин - 150 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102 - 68,0 мг, тальк - 20,0 мг, натрия лаурилсульфат - 12,0 мг, магния стеарат - 1,0 мг.

Номинальная масса содержимого капсулы - 251,0 мг.

Твердая желатиновая капсула № 0

Номинальная масса капсулы - 96,0 мг.

Состав корпуса и крышечки капсулы, %: желатин - 82,7828, вода очищенная - 14,5000, натрия лаурилсульфат - 0,1440, метилпарабен - 0,4580, пропилпарабен - 0,1140, глицерол - 0,0960, бронопол - 0,0480, кремния диоксид коллоидный - 0,4780, титана диоксид - 0,5506, краситель железа оксид красный - 0,7046, краситель железа оксид черный - 0,1240.

Номинальная масса капсулы с содержимым - 347,0 мг.

Описание:

Капсулы твердые желатиновые № 0, корпус и крышечка капсул темно-бордового цвета.

Содержимое капсул - красновато-фиолетовый порошок с белыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа:Средства, активные в отношении микобактерий; противотуберкулезные средства; антибиотики
АТХ:  

J04AB04   Рифабутин

Фармакодинамика:

Полусинтетический антибиотик группы рифамицина. Обладает широким спектром действия.

Механизм действия связан с угнетением синтеза аминокислот за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Рифабутин активен в отношении Mycobacterium tuberculosis (как чувствительных, так и резистентных к рифампицину штаммов). Его активность в отношении микроорганизмов, устойчивых к рифампицину, объясняется его способностью подавлять включение тимидина в ДНК Mycobacterium tuberculosis.

In vitro рифабутин проявляет высокую активность в отношении лабораторных штаммов и клинически изолированных M. tuberculosis. От одной трети до половины устойчивых к рифампицину штаммов M. tuberculosis были чувствительны к рифабутину. Это говорит о неполной перекрестной резистентности между этими двумя антибиотиками.

Кроме того, рифабутин активен в отношении нетуберкулезных (атипичных) бактерий, включая Mycobacterium avium intracellulare complex (МАС).

Рифабутин активен также в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Фармакокинетика:

Абсорбция

При приеме внутрь рифабутин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2-4 ч после приема внутрь.

Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 ч с момента приема.

При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Cmax определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл.

Площадь под кривой концентраций рифабутина зависит от приема и существенно выше в 1-й день лечения, чем на 28-й день, вследствие активации метаболизма. Прием препарата одновременно с пищей уменьшает скорость всасывания, но ее степень остается неизменной.

Распределение и биотрансформация

Видимый объем распределения составляет около 8-9 л/кг, связь с белками крови колеблется от 70 до 94%. Концентрация рифабутина в тканях (через 5-12 ч после приема в дозе 150­-3000 мг) в 8,5 раз выше, чем в сыворотке крови.

Хорошо распределяется в органах и тканях, очень активно проникает в клетки. Отношение внутриклеточной концентрации антибиотика к внеклеточной для полинуклеаров составляет 9, для моноцитов - 15.

Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии.

Элиминация

Рифабутин и его метаболиты выводятся, в основном, почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином.

Период полувыведения (Т1/2) рифабутина составляет около 35-40 ч.

Показания:

Рифабутин показан:

- в составе комбинированной терапии для лечения инфекций, вызванных микобактериями M. tuberculosis, комплексом MAC, а также другими атипичными микобактериями, как M. xenopi (в том числе у пациентов с иммунодефицитом), в том числе:

  • лечения туберкулеза легких, как впервые выявленного, так и мультирезистентного;
  • лечения диссеминированной инфекции M. avium у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

- для профилактики инфекций, вызванных комплексом МАС, у пациентов с иммунодепрессией с количеством CD4-клеток < 200 в мкл.

Противопоказания:
  • Гиперчувствительность к рифабутину, другим рифамицинам (например, рифампицину) или к любому из вспомогательных веществ;
  • детский возраст до 18 лет (опыт клинического применения у детей отсутствует);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • тяжелые заболевания печени, такие как механическая желтуха, активный цирроз печени и острый гепатит;
  • одновременное применение с эмтрицитабином/рилпивирином/тенофовиром, суспензией для инъекций рилпивирина, ритонавиром, софосбувиром/ледипасвиром, софосбувиром/велпатасвиром и софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.
С осторожностью:

Тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность.

Беременность и лактация:

Беременность

Препарат противопоказан к применению во время беременности.

Лактация

Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Туберкулез легких:

150 мг/сут (1 капсула) в течение 6-9 месяцев или в течение 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.

У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза составляет 300-450 мг/сут (2-3 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.

Нетуберкулезная микобактериальная инфекция:

По 450-600 мг (3-4 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных культур.

Если рифабутин применяется в комбинации с кларитромицином (например, при лечении МАС), то после первого месяца лечения его дозу следует снизить до 300 мг (2 капсулы).

Профилактика МАС-инфекции у пациентов с иммунодепрессией:

300 мг (2 капсулы).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Уменьшение дозы также может быть необходимо для пациентов, получающих сопутствующее лечение некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется снижение дозы рифабутина на 50%.

Для пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы рифабутина до 150 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Дети

Рифабутин противопоказан у детей в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения у детей отсутствует).

Способ применения

Рифабутин принимают внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, каждый день примерно в одно и то же время, чтобы интервал между отдельными дозами составлял около 24 часов.

Побочные эффекты:

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту исходя из доступных данных).

Системно-органный класс

Нежелательная реакция

Категория частоты

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Лейкопения

Часто

Анемия

Нечасто

Панцитопения, агранулоцитоз, лимфопения, гранулоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

Покраснение кожи

Нечасто

Гиперчувствительность, бронхоспазм, эозинофилия

Нарушения метаболизма и питания

Частота неизвестна

Снижение аппетита

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто

Обратимый увеит, отложения на роговице

Частота неизвестна

Васкулит сетчатки, витрит (воспаление стекловидного тела глаза)

Желудочно-кишечные нарушения

Часто

Тошнота

Нечасто

Рвота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто

Желтуха, повышение активности «печеночных» трансаминаз

Частота неизвестна

Гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто

Изменение цвета кожи

Частота неизвестна

Сыпь

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Часто

Миалгия

Нечасто

Артралгия

Частота неизвестна

Артрит

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна

Почечная недостаточность

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто

Лихорадка

Частота неизвестна

Гриппоподобный синдром

Нежелательные реакции характерны для противотуберкулезных препаратов: анафилактический шок, колит Clostridium difficile, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) и другие серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка:

Симптомы

Усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение

Промывание желудка, назначение диуретиков. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома Р450. Основной метаболит рифабутина (25-дезацетилрифабутин; LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под влиянием изоферментов CYP450 3A. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 3A, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина.

Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг).

Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме.

Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне.

Не рекомендуется одновременное назначение фторхинолонов.

Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином. Рифабутин может вызвать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны.

В таблице обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на соотношение риск/польза.

Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина

Сопутствую­щая терапия

Эффект на фармакокинетику рифабутина

Эффект рифабутина на фармакокинетику одновременно назначаемого препарата

Комментарии

1

2

3

4

Противовирусные средства

Атазанавир

2,1-кратное уве­личение AUC;

1,2-кратное уве­личение Cmax

Отсутствие значимых изменений в фармакокине­тике

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщательно контролироваться на пред­мет побочных эффектов, связанных с рифабутином

Атазанавир/ Ритонавир

1,5-кратное увеличение AUC;

2,5-кратное увели­чение Cmax

Отсутствие значимых изменений

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщательно контролироваться на пред­мет побочных эффектов, связанных с рифабутином

Биктегравир/ Тенофовира алафенамид/ Эмтрицитабин

Взаимодействие не изучено

Биктегравир:

Снижение AUC на 38%;

снижение Cmin на 56%;

снижение Cmax на 20%.

Тенофовир алафенамид:

Взаимодействие не изучено. Ожидаемо снижение концентрации в плазме крови (индукция P-gp).

Эмтрицитабин:

Взаимодействие не изучено

Хотя взаимодействие не изу­чено, одновременное применение рифабутина с биктегравиром/ тенофовира алафенамидом/ эмтрицитабином из-за ожидаемого снижения тенофовира алафенамида в дополнение к сообщениям о снижении биктегравира не рекомен­дуется

Кобицистат

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина.

25-О-дезацетилрифабутин:

5,25-кратное увеличение AUC;

3,8-кратное увеличение Cmax

Отсутствие значимых изменений в AUC и Cmax;

снижение Cmin на 66%

Одновременное применение рифабутина и кобицистата не рекомендуется

Дарунавир/ Ритонавир

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина.

25-О-дезацетилрифабутин:

Увеличение AUC в 9,8 раза;

увеличение Cmax в 4,8 раза

Увеличение AUC на 57%;

увеличение Cmax на 42%

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов.

Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина

Диданозин

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике

Отсутствие значимых изме­нений в равновесном состоя­нии

Корректировка дозы не требуется

Долутегравир

Долутегравир/ Рилпивирин

Отсутствие значи­мых изменений

Долутегравир:

Отсутствие значимых изменений в AUC и Cmax;

снижение Cmin на 30%.

Рилпивирин (25 мг):

Снижение AUC на 42%;

снижение Cmin на 48%;

снижение Cmax на 31%.

Рилпивирин (50 мг):

Увеличение AUC на 16%; отсутствие значимых изменений Cmin;

увеличение Cmax на 43% по сравнению с 25 мг рилпивирина один раз в день

Корректировка дозы рифабутина не требуется.

Одновременное применение с долутегравиром/ рилпивирином может значительно снизить концентрацию рилпивирина в плазме.

Может потребоваться корректировка дозы рилпивирина

Доравирин

Взаимодействие не изучено

Отсутствие изменений Cmax;

снижение AUC на 50%;

снижение Cmin на 68%

Если требуется одновремен­ный прием, следует увели­чить дозу доравирина, как указано в инструкции по медицинскому применению доравирина

Эфавиренз

Снижение AUC на 38%;

снижение Cmax на 32%

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике

Увеличение суточной дозы рифабутина на 50%

Элвитегравир/ Кобицистат

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина.

25-О-дезацетилрифабутин:

5,25-кратное увеличение AUC;

3,8-кратное увеличение Cmax

Элвитегравир:

Отсутствие изменений Cmax;

снижение AUC на 21%;

снижение Cmin на 67%.

Кобицистат:

отсутствие значимых изменений в AUC и Cmax;

снижение Cmin на 66%

Одновременное применение Элвитегравир/Кобицистат и рифабутина не рекомендуется

Эмтрицитабин / Тенофовир

Взаимодействие не изучено

Эмтрицитабин:

Взаимодействие не изучено.

Тенофовир:

Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо снижение концентрации тенофовира в плазме (индукция P-gp)

Одновременное применение эмтрицитабина/тенофовира и рифабутина не рекомендуется

Эмтрицитабин/ Рилпивирин/ Тенофовир

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике

Эмтрицитабин:

Взаимодействие не изучено.

Рилпивирин (25 мг):

Снижение AUC на 42%;

снижение Cmin на 48%;

снижение Cmax на 31%.

Рилпивирин (50 мг):

Увеличение AUC на 16%;

Cmin без существенного изменения;

увеличение Cmax на 43% по сравнению с 25 мг рилпивирина один раз в день.

Тенофовир:

Взаимодействие не изучено (индукция P-gp)

Одновременное применение противопоказано

Этравирин

Рифабутин:

Снижение AUC на 17%;

снижение Cmax на 10%.

25-О-дезацетилрифабутин:

Снижение AUC на 17%;

снижение Cmax на 15%

Снижение AUC на 37%;

снижение Cmax на 37%

Корректировка дозы рифабутина не требуется, если этравирин не используется одновременно с ритонавиром.

Сочетание этравирина с ритонавиром и рифабутином следует использовать с осторожностью, поскольку существует риск снижения воздействия этравирина и увеличения воздействия 25-О-дезацетилрифабутина.

Рекомендуется тщательный мониторинг побочных эф­фектов, связанных с рифабутином

Фосампренавир/ Ритонавир

Увеличение AUC на 64%**

Увеличение AUC на 35%;

увеличение Cmax на 36%,

Ампренавир не оказывает влияния на Cmax

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщатель­но контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином.

Индинавир

Увеличение AUC на 173%;

увеличение Cmax на 134%

Снижение AUC на 34%;

снижение Cmax на 25%

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день и увеличить дозу индина­вира до 1000 мг каждые 8 часов при одновременном применении рифабутина и индинавира.

Пациенты должны тщатель­но контролироваться на предмет побочных эффек­тов, связанных с рифабутином

Лопинавир/ Ритонавир

5,7-кратное увеличение AUC;

3,4-кратное увеличение Cmax**

Отсутствие значимых изменений в фармакокине­тике лопинавира

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщатель­но контролироваться на предмет побочных эффек­тов, связанных с рифабутином. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.

Маравирок

Взаимодействие не изучено

Снижение AUC на 17%;

снижение Cmax на 21%;

снижение Cmin на 30%

Корректировка дозы рифабу­тина не требуется.

Может потребоваться корректировка дозы маравирока согласно инструкции по медицинскому применению маравирока

Невирапин

Рифабутин:

Увеличение AUC на 17%;

увеличение Cmax на 28%.

25-О-дезацетилрифабутин:

Увеличение AUC на 24%;

увеличение Cmax на 29%

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике

Корректировка дозы не требуется.

Существенного влияния на фармакокинетические пара­метры выявлено не было. Однако у некоторых пациентов может наблю­даться значительное увели­чение концентрации рифабутина и, как следствие, повы­шенный риск токсичности рифабутина.

Пациенты должны тщатель­но контролироваться на предмет побочных эффек­тов, связанных с рифабутином.

Следует соблюдать осторож­ность при одновременном использовании

Рилпивирин

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина и 25-О-дезацетилрифабутина

Снижение AUC на 42%;

снижение Cmax на 31%;

снижение Cmin на 48%

Может потребоваться корректировка дозы рилпивирина.

Одновременное применение рифабутина и суспензии для инъекций рилпивирина противопоказано

Ритонавир

4-кратное увеличение AUC;

2,5-кратное увели­чение Cmax

Взаимодействие не изучено

Противопоказано одновременное применение ритонавира.

В сочетании с ритонавиром может увеличиться риск развития побочных эффек­тов, включая увеит. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингиби­торе протеазы, то следует выбрать препарат, отличный от ритонавира.

Ралтегравир

Взаимодействие не изучено

Увеличение AUC на 19%;

увеличение Cmax на 39%;

снижение Cmin на 20%

Корректировка дозы не требуется

Саквинавир/ Ритонавир

Рифабутин:

Увеличение Cmax на 86%; увеличение AUC на 53%.

Рифабутин + 25-О-дезацетилрифабутин-метаболит:

Увеличение Cmax на 130%;

увеличение AUC на 134%

Снижение Cmax на 15%;

снижение AUC на 13%.

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщатель­но контролироваться на предмет побочных эффек­тов, связанных с рифабутином.

Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина

Типранавир/ Ритонавир

Рифабутин:

Увеличение AUC на 190%;

увеличение Cmax на 70%.

25-О-дезацетилрифабутин:

21-кратное увеличение AUC;

3,2-кратное увели­чение Cmax

Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике типранавира

Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день.

Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином

Зидовудин

Отсутствие значи­мых изменений в фармакокинетике

Снижение Cmax и AUC примерно на 32%

Крупное контролируемое клиническое исследование показало, что эти изменения не имеют клинической значимости

Противовирусные средства (при гепатите С)

Софосбувир

Взаимодействие не изучено

Снижение Cmax на 24%

Корректировка дозы не требуется

Софосбувир/ Ледипасвир

Взаимодействие не изучено

Софосбувир:

Снижение Cmax на 36%;

снижение AUC на 24%.

Ледипасвир:

Взаимодейст­вие не изучалось. Ожидаемо снижение концентрации ледипасвира в плазме крови

Одновременное применение противопоказано

Софосбувир/ Велпатасвир

Взаимодействие не изучено

Софосбувир:

Снижение Cmax на 36%;

снижение AUC на 24%.

Велпатасвир:

Взаимодейст­вие не изучалось. Ожидаемо снижение концентрации велпатасвира

Одновременное применение противопоказано

Софосбувир/ Велпатасвир/ Воксилапревир

Взаимодействие не изучено

Софосбувир:

Снижение Cmax на 36%;

снижение AUC на 24%.

Велпатасвир и Воксилапревир:

Взаимодействие не изу­чалось. Ожидаемо снижение концентраций велпатасвира и воксилапревира

Одновременное применение противопоказано

Противогрибковые средства

Флуконазол

Увеличение Cmax на 88%;

увеличение AUC на 82%

Отсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянии

Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином.

Рекомендуется уменьшить дозу рифабутина до 150 мг в день или прекратить использование рифабутина, если есть подозрение на токсичность

Итраконазол

Взаимодействие не изучено

Снижение Cmax и AUC на 70­-75%

Одновременное применение не рекомендуется.

Описание одного случая указывает на возможность фармакокинетического вза­имодействия, которое сопро­вождается увеличением концентрации рифабутина в плазме крови и риска развития увеита

Кетоконазол

Взаимодействие не изучено

Взаимодействие не изучено. Ожидаемо снижение био­доступности кетоконазола (индукция CYP3A4)

Одновременное применение не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

Если одновременное применение клинически оправдано, необходимо тща­тельно следить за повыше­нием уровня рифабутина и связанными с рифабутином побочными эффектами, контролировать эффектив­ности кетоконазола

Позаконазол

Увеличение Cmax на 31%;

увеличение AUC на 72%

Снижение Cmax на 43%;

снижение AUC на 49%

Одновременное применение позаконазола и рифабутина не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

При одновременном приме­нении следует контроли­ровать уровни рифабутина и позаконазола в плазме крови, а также внимательно следить за пациентами на предмет побочных эффектов, связан­ных с рифабутином, и сни­жения эффективности позаконазола

Вориконазол

Увеличение Cmax на 195%;

увеличение AUC на 331%***.

Рифабутин (300 мг один раз в день) уменьшал Cmax и AUC вориконазола (200 мг два раза в день) на 69% и 78% соответственно.

При одновременном введении рифабутина Cmax и AUC вориконазола (350 мг два раза в день) достигали 96% и 68% соответственно от уровня, получаемого при введении 200 мг два раза в день.

При дозе вориконазола 400 мг два раза в день Cmax и AUC были на 104% и 87% выше соответственно, чем при введении 200 мг вориконазола два раза в день

При положительной оценке соотношения «польза-риск» рифабутин можно назначать вместе с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола до 5 мг/кг/кг в/в каждые 12 часов или с 200 мг до 350 мг перорально каждые 12 часов (пациенты до 40 кг: увеличивается с 100 мг до 200 мг перорально каждые 12 часов).

При одновременном назначении рифабутина вместе с вориконазолом рекомендуется тщательный контроль карти­ны периферической крови, а также возможных побочных эффектов рифабутина (на­пример, увеит)

Антипневмоцистные средства (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii)

Дапсон

Взаимодействие не изучено

Снижение AUC примерно от 27% до 40%

Исследование проводилось у ВИЧ-инфицированных пациентов (быстрых и медленных ацетиляторов)

Сульфаметоксазол/ Триметоприм

Отсутствие значи­мых изменений Cmax и AUC

Снижение AUC примерно на 15-20%

В другом исследовании выявлено только снижение AUC и Cmax триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6%, соответственно; эти изменения расценены как клинически незначимые

Антимикобактериальные средства (Mycobacterium avium intracellulare complex)

Азитромицин

Отсутствие фарма­кокинетических взаимодействий

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий

Кларитромицин

Увеличение AUC примерно на 77%

Снижение AUC примерно на 50%

Пациенты должны тщатель­но контролироваться на предмет побочных эффек­тов, связанных с рифабутином.

При подозрении на токсичность необходимо уменьшить дозу до 150 мг в день или приостановить применение рифабутина.

При лечении пациентов, получающих Рифабутин, следует рассматривать альтернативное лечение

Противотуберкулезные средства

Бедаквилин

Взаимодействие не изучено

Снижение Cmax и AUC примерно на 10-20%

Следует избегать одновременного применения рифамицинов (например, рифампина, рифапентина и рифабутина) с бедаквилином

Этамбутол

Взаимодействие не изучено

Отсутствие значимых из­менений AUC и Cmax

Корректировка дозы не требуется

Изониазид

Взаимодействие не изучено

Отсутствие изменений фар­макокинетики

Корректировка дозы не требуется

Пиразинамид

Взаимодействие не изучено

Взаимодействие не изучено

Корректировка дозы не требуется

Оральные контрацептивы

Этинилэстрадиол

Взаимодействие не изучено

Снижение Cmax на 20%;

снижение AUC на 35%

Пациентам следует рекомендовать использовать дополнительные или другие негормональные методы контрацепции

Норэтистерон

Взаимодействие не изучено

Снижение Cmax на 32%;

снижение AUC на 46%

Пациентам следует рекомендовать использовать до­полнительные или другие негормональные методы контрацепции

Другие

Дабигатран

Взаимодействие не изучено

Снижение Cmax на 14%;

снижение AUC на 19% (индукция P-gp)

Одновременное применение не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск

Метадон

Взаимодействие не изучено

Отсутствие значимых изменений Cmax и AUC

Рифабутин не оказывал существенного влияния на Cmax или AUC метадона.

Фармакокинетика рифабутина не оценивалась

Такролимус

Взаимодействие не изучено

Взаимодействие не изучено.

Ожидаемо снижение уровня такролимуса в плазме крови (индукция CYP450)

Рекомендуется мониторинг уровня такролимуса в плазме и соответствующая корректировка дозы такролимуса

Теофиллин

Взаимодействие не изучено

Отсутствие значимых изменений AUC и Cmax

AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени;

Cmax - максимальное содержание в плазме крови;

Cmin - минимальное содержание в плазме крови;

**: Активный ингредиент плюс активный метаболит;

***: при приеме 400 мг вориконазола два раза в день.

Особые указания:

В соответствии с общепринятыми принципами лечения микобактериальных инфекций рифабутин всегда должен назначаться в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к семейству рифамицина.

Перед тем, как начать профилактику МАС-инфекции рифабутином, пациенты должны быть обследованы, чтобы убедиться, что у них нет активного заболевания, вызванного туберкулезом легких или другими микобактериями.

Рифабутин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.

Пациентам, принимающим рифабутин, не следует носить контактные линзы.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. При легком или средней степени нарушении функции почек или печени снижение дозы не требуется.

Рифабутин следует применять с осторожностью при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности.

Во время лечения рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов и активность «печеночных» ферментов.

Если для лечения МАС-инфекции рифабутин применяется в комбинации с кларитромицином, то рекомендуется снижение дозы рифабутина до 300 мг, учитывая повышение его концентрации в плазме.

При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. Если подозревается увеит, то следует направить пациента на консультацию к офтальмологу и при необходимости на время прекратить лечение рифабутином.

Ингибиторы протеазы являются субстратами или ингибиторами метаболизма, опосредованного CYP450 3А4. Учитывая наличие выраженного взаимодействия между ингибиторами протеазы и рифабутином, вопрос об их сочетанном применении следует решать с учетом характеристик пациента и спектра применяемых лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пероральные контрацептивы: в связи с недостаточностью данных применения

пероральных контрацептивов рекомендуется применение других методов контрацепции. На фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, включая рифабутин, отмечали случаи развития диареи, связанной с Clostridium difficile. Тяжесть диареи варьирует от легкой до тяжелой степени вплоть до колита, в некоторых случаях с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Если у пациента развивается серьезная кожная реакция, за ним следует внимательно наблюдать, а в случае ухудшения состояния - отменить предположительно связанный препарат. Определить конкретный препарат сложно, поскольку одновременно возможно применение нескольких противотуберкулезных препаратов.

Мальабсорбция

Изменение рН содержимого желудка при прогрессировании ВИЧ-инфекции приводило к нарушению всасывания лекарственных веществ у ВИЧ-инфицированных (например, рифампицина, изониазида). Результаты анализа содержания рифабутина в плазме крови больных СПИДом, разной степени тяжести (в зависимости от числа CD4+ клеток) свидетельствуют о том, что всасывание его не меняется при прогрессировании ВИЧ-инфекции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 150 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

По 60 капсул в банку полимерную с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления или банку полимерную с навинчиваемой крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена низкого давления. На банку наклеивают этикетку из самоклеящегося материала.

Банку полимерную вместе с инструкций по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту
Регистрационный номер:ЛП-№(006631)-(РГ-RU)
Дата регистрации:2024-08-21
Владелец Регистрационного удостоверения:
Производитель:  
Представительство:  
Дата обновления информации:  2024-10-22
Иллюстрированные инструкции
    Инструкции
    Вверх