Клиническая и неотложная педиатрия: аналитические обзоры. 2015. № 1.
На долю поражений легких как побочного действия (ПД) лекарственных средств (ЛС) приходится, например, в США до 10% всех ятрогенных осложнений [1], хотя истинная частота, скорее всего, выше по следующим причинам:
- недосообщения ("знаю, но молчу");
- лекарственное поражение легких (ЛПЛ) напоминает традиционные болезни легких;
- отсутствуют специфические маркеры ЛПЛ [2].
Количество ЛС, обладающих пневмотоксичностью, к 2008 г. достигало 350 самых разных групп, тогда как в 1972 г. их было всего 19 [3]. Легко предположить, что количество пневмотоксичных ЛС и дальше будет увеличиваться.
Лекарственная патология легких - это разнородная группа клинико-морфологических вариантов поражения их паренхимы, интерстициального пространства, сосудов, плевры, дыхательной мускулатуры и бронхов, причиной которых стало лекарство (см. таблицу).
Как видно из таблицы, в ряде случаев нет строгой привязки ЛС к определенному типу ЛПЛ: одно и то же ЛС может вызывать различные формы пневмотоксичности, как в случае с НПВС - отек легкого, бронхоспазм и бронхиальную астму, гиперсенситивный пульмонит.
И наоборот, один и тот же вариант ЛПЛ может быть вызван различными препаратами: применение в/в тербуталина, опиатов, аспирина может сопровождаться острым некардиогенным отеком легкого.
ФАКТОРЫ РИСКА
Главным и общим условием развития ЛПЛ является способность к накоплению потенциально пневмотоксичных ЛС в легочной ткани. В свою очередь, эта фармакокинетическая особенность лекарств опосредуется несколькими обстоятельствами:
1) дозой - кумулятивной >400 мг для блеомицина или поддерживающей >400 мг для амиодарона;
2) мужским полом при лечении солями золота;
3) длительностью лечения: амиодарон, метотрексат;
4) возрастом: >70 лет для блеомицина и нитрофурантоина или <7 лет для кармустина [2].
Фоновые заболевания легких усиливают вероятность пневмотоксичности, однако риск пневмофиброза, вызванного, например, блеомицином или нитрофурантоином, может возрасти при нефропатиях, так как при этом увеличивается время элиминации препарата или (для нитрофурантоина) при комбинации с подкисляющими мочу препаратами: активная реабсорбция в этих условиях - угроза кумуляции препарата (по этой же причине метотрексат противопоказан при болезнях печени).
Генетические факторы пневмотоксичности. Считается, что межиндивидуальные колебания в экспрессии легочных энзимов цитохрома Р450 (2С19 и 2D6) со снижением их активности обусловливает пневмотоксичность препаратов, метаболизирующихся этими ферментами, - кодеин, омепразол, трициклические антидепрессанты, диазепам, β-АБ. [4, 5]. При этом известно, что мутантный аллель 2С19-2С19’2 (неактивный фермент) чаще всего встречается у азиатов (29-32%) и эфиопов (14-15%), а также у лиц индоевропейской и негроидной рас. Обсуждается вопрос о роли генетического полиформизма УТРА (инозин трифосфат пирофосфатазы) и ТРМТ (тиопурин метилтрансферазы) в происхождении пневмотоксичности при лечении азатиоприном [6, 7].
Курение, в том числе пассивное, увеличивает восприимчивость дыхательных путей к воздействию пневмотоксичных агентов, в частности через изменение структуры α1-антитрипсина дериватами табачного дыма, в результате чего α1-антитрипсин теряет способность ингибировать нейтрофильную эластазу.
Риск пневмотоксичности рентгенотерапии обусловлен синергидным образованием реактивных форм кислорода, а риск высоких концентраций кислорода аналогичен облучению и объясняется генерированием его реактивных метаболитов, которые преодолевают антиоксидантную защиту легких.
Комбинация различных методов лечения - полихимиотерапия + облучение грудной клетки резко увеличивают риск пневмотоксичности.
МЕХАНИЗМЫ ПНЕВМОТОКСИЧНОСТИ
Большинство реакций носит дозонезависимый характер, развиваясь по механизму гиперчувствительности с активацией воспалительных и иммунных клеток - экссудативный плеврит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный пневмонит, поражение сосудов легких. При этом могут отмечаться системные проявления - сыпи, артралгии, лихорадка, эозинофилия [8].
Второй по частоте механизм пневмотоксичности - прямое дозозависимое повреждение клеток эндотелия (эпителия) и альвеолярно-капиллярной мембраны цитостатическими препаратами (блеомицин, бусульфан, метотрексат) или, как в случае с азатиоприном, его метаболитом (6-меркаптопурин) с развитием интерстициального пневмонита, рестриктивной болезни легких, синдрома Гудпасчера. Вместе с тем применительно к азатиоприну допускается и клеточноопосредованный (IV тип аллергической реакции) механизм повреждения легкого - геморрагический альвеолит [9-12].
В патогенезе ЛПЛ особое место отводится свободнорадикальному поражению из-за высокого кислородного потенциала легких. Блеомицин и нитрофурантоин известны как мощные оксидативные агенты в присутствии Fe и O2.
Свободные радикалы напрямую с преодолением антиоксидантной защиты или опосредованно через привлечение провоспалительных цитокинов участвуют в повреждении легочных структур и прогрессировании пневмосклероза.
Кроме того, под воздействием некоторых препаратов и их метаболитов (блокаторы кальциевых каналов, цитостатики, амиодарон, наркотические анальгетики, β-лактамы) в легких нарушается секреторная функция эпителия и альвеолярных макрофагов, ингибируется лизосомальная фосфолипаза, что приводит к морфологическим изменениям по типу фосфолипидоза. Разрушение макрофагов, нагруженных фосфолипидами, вызывает воспаление в легком и фиброз [1].
Лекарственная астма или бронхоспазм могут быть вызваны несколькими механизмами [13].
1. Прямое раздражение дыхательных путей - ирритативный эффект (ацетилцистеин, тобрамицин, кромоны).
2. IgЕ-опосредованная реакция при анафилаксии (бромелин).
3. Преципитация IgG-антител (метилдопа, карбамазепин).
4. Дегрануляция тучных клеток при анафилактоидных реакциях (йодсодержащие вещества, меперидин).
5. Как результат фармакологического эффекта (неселективные β-адреноблокаторы, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Известно, что плотность β2-адренорецепторов в легком и бронхах в 4 раза выше, чем плотность β1-адренорецепторов (β1-АР). β-адреноблокаторы (БАБ) конкурентно ингибируют β-адренорецепторы, в результате чего происходит повышение парасимпатического тонуса с развитием бронхоспазма. Необходимо отметить, что БАБ могут вызывать бронхоспазм даже при закапывании в глаза: дренируясь через слезоносовой канал, они попадают в носовую полость, где абсорбируются, минуя тем самым первичный метаболизм в печени. В результате концентрация в сыворотке, например, тимолола после закапывания 2 капель его 0,5% раствора почти такая же, как и при приеме через рот 10 мг препарата.
Считается, что НПВС, блокируя циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, направляет его по лейкотриеновому пути. Цистеиновые лейкотриены (СYS-LT), являясь первичными медиаторами аспириновой астмы (АА), оказывают провоспалительный эффект за счет увеличения хемотаксиса эозинофилов, повышения сосудистой проницаемости и секреции слизистых желез, что и вызывает бронхоспастический эффект. Кроме того, в результате блокады циклооксигеназной системы снижается продукция противовоспалительного ПГЕ2, ингаляции которого защищают больных от аспирининдуцированного бронхоспазма.
Диагностика ЛПЛ строится с учетом следующих факторов.
- Установленная пневмотоксичность данного препарата, его доза, продолжительность применения.
- Фоновые заболевания, прежде всего легких, но также печени и почек.
- Подтвержденное повреждение легких: рентгенография, КТ (в том числе высокого разрешения), исследование функции внешнего дыхания (ФВД), бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), биопсия легкого.
- Эмпирическое безуспешное лечение противовирусными и антибактериальными препаратами.
- Отрицательные прокальцитонин (ПКТ) и С-реактивный белок (СРБ).
- Постепенное улучшение состояния после отмены подозреваемого препарата.
- Рецидив клинических проявлений после повторного назначения этого же препарата.
- Однако диагностика ЛПЛ часто наталкивается на ряд объективных препятствий:
- многие больные, принимающие потенциально пневмотоксичные ЛС, склонны к инфекциям с той же симптоматикой, что и при лекарственной пневмотоксичности;
- отсутствие специфических маркеров ЛПЛ;
- вариабельность в сроках начала ЛПЛ;
- многообразие проявлений ЛПЛ;
- ЛПЛ не включена в классификацию болезней органов дыхания.
Ранний диагноз ЛПЛ зависит в основном от пристальности наблюдения за больным, поэтому для клиницистов существенно важно держать в сознании саму возможность пневмотоксичности ЛС, для того чтобы вовремя рас- познать ее и прекратить использование подозреваемого препарата во избежание худших последствий.
Наиболее частая форма ЛПЛ у детей - поражение легочного интерстиция и альвеол с пневмофиброзом или без него. Список препаратов, способных вызвать такого рода повреждения, включает пока 47 ЛС самых разных классов, однако с доказанной частотой только 16 [2].
Описанные повреждения легких могут быть обусловлены нецитотоксическими (аллергическими) и цитотоксическими реакциями.
В первом случае развиваются аллергический альвеолит (гиперчувствительный пневмонит), интерстициальный пневмонит, во втором - токсический (фиброзирующий) альвеолит (иногда геморрагический). Изменения носят обычно острый (подострый) характер и чаще обратимы, хотя, по данным S. Slavenburg и соавт. (2009) [14], смертность от пневмонита может достигать 7%, и связана она исключительно с пэгинтерфероном альфа-2a. В отдельных случаях аллергические реакции могут приводить к развитию хронического иммунного воспаления (хронический интерстициальный пневмонит) и фиброза интерстициальной ткани [8, 15].
В острых случаях заболевание проявляет себя лихорадкой, одышкой, непродуктивным кашлем при частом сочетании с эозинофилией в общем анализе крови. На рентгенограмме грудной клетки обнаруживают интерстициальные или интерстициально-альвеолярные инфильтраты; на КТ - симптом "матового стекла"; при исследовании ФВД - изменения рестриктивного характера со снижением диффузной способности легких; при БАЛ: 40-80% лимфоцитов (все СD3), эозинофилы, нейтрофилы, соотношение СD4:СD8 <1; могут быть выявлены антитела к подозреваемому препарату, при биопсии легкого: картина интерстициального пневмонита - воспалительный процесс в стенке альвеол и интерстиции.
Время начала заболевания варьирует в зависимости от причинного агента, применялось ли это ЛС раньше и фонового состояния легких. Первые симптомы могут проявиться уже после первой дозы препарата, такого, как блеомицин или нитрофурантоин, или после 3 введений пэгинтерферона альфа-2a. Однако в отдельных сообщениях говорится о том, что у детей, получавших кармустин, это может растянуться на 15 лет. Пневмотоксичность, обусловленная алкилирующими препаратами (бусульфан, хлорамбуцил), обычно развивается в сроки от 3 до 5 лет, хотя известны случаи о ее проявлении и через 6 мес. Нитрофурантоиновый пневмофиброз в 90% случаев возникает остро в пределах 1 мес от начала терапии, но может формироваться постепенно в сроки от 2 мес до 5 лет. Амиодароновый пневмосклероз развивается подостро в течение 2 мес от начала терапии в дозе более 400 мг/сут, а у больных, принимающих более низкие (поддерживающие) дозы, он выявляется в пределах 1,5-2 лет [13, 16].
Частота лекарственного пневмофиброза выше у мужчин, а смертность - у женщин. Медиана периода выживаемости больных с любой формой пневмофиброза -3-5 лет, а причиной смерти в 80% случаев является дыхательная недостаточность. Уровень смертности от пневмофиброза выше при использовании цитостатиков.
ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЛЕГКИХ
Основная мера, естественно, - прекращение приема подозреваемого препарата.
Терапия системными глюкокортикостероидами (с вариабельной стартовой дозой) считается стандартом лечения, хотя ее эффективность, скорее всего, будет более высокой при аллергическом генезе пневмотоксичности. При остро развившемся пульмоните эффект может быть получен от ингаляционных глюкокортикостероидов (флютиказон, будесонид). Лечение проводится до улучшения клинических и рентгенологических показателей, а снижение дозы должно быть постепенным и осторожным.
Однако легочная нестабильность может сохраняться и после разрешения симптоматики, отсюда необходимость тщательного мониторирования ФВД после окончания лечения глюкокортикостероидами. Это тем более важно, что у больных с пневмофиброзом, вызванным цитостатиками, могут наблюдаться повторные эпизоды пневмоторакса вследствие плохой растяжимости фибротического легкого.
В качестве препарата второго ряда (после преднизолона) некоторыми авторами называется циклофосфамид [17].
ПРОФИЛАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЛЕГКИХ
Во-первых, еще раз хочется подчеркнуть важность осознания клиницистами существования лекарственной патологии вообще и пневмотоксичности у значительного количества ЛС в частности.
Во-вторых, предупреждение ЛПЛ требует тщательного отбора потенциально пневмотоксичных лекарств (минимальная доза, избегание комбинаций ЛС, способных увеличить риск), пристальное наблюдение за больными (одышка, непродуктивный кашель), принимающими причинно-значимые препараты и проведение рентгенографии легких и КТ высокого разрешения каждые 3- 6 мес при использовании высоких доз таких ЛС, как цитостатики и амиодарон. Предлагается профилактическое применение бисептола и ингаляционных глюкокортикостероидов у больных, находящихся на лечении кармустином.
В-третьих, осведомленность больных должна быть в фокусе внимания врача в той части, которая касается благоприятных и отрицательных сторон лечения. Больные должны быть предупреждены о факторах риска и о начальных симптомах пневмотоксичности в виде непродуктивного кашля и одышки с тем, чтобы сразу информировать об этом врача, поскольку отсрочка в диагнозе ухудшает прогноз [2].
Свдения об авторах
Сергей Сергеевич Постников - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
Анна Николаевна Грацианская - доцент кафедры клинической фармакологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
e-mail: annagrats@rambler.ru
Мария Николаевна Костылева - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
ФГБУ "Российская детская клиническая больница" Минздрава России, Москва