Фармакодинамические эффекты
Микробиология
Активность in vitro и in vivo
Эпитоп токсина В, с которым связывается безлотоксумаб, среди всех известных аминокислотных последовательностей токсинов является консервативным, однако не относится к неизменным.
Клинические исследования
Была проведена оценка эффективности препарата ЗИНПЛАВА (безлотоксумаб) в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований фазы 3 (MODIFY I и MODIFY II), в которых 810 пациентов были рандомизированы для лечения безлотоксумабом и 803 для применения плацебо. Количество пациентов, завершивших участие в данных исследованиях и включенных в набор данных для полного анализа, составляло 781 в группе препарата ЗИНПЛАВА и 773 в группе плацебо. Все пациенты одновременно получали стандартную антибактериальную терапию КДИ. При рандомизации использовалась стратификация по антибактериальному препарату и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование. У взрослых пациентов был подтвержден диагноз КДИ. который основывался на наличии диареи (3 эпизода неоформленного стула, соответствующего типам 5-7 по Бристольской шкале формы кала, или более в течение 24 часов или в течение меньшего интервала времени) и положительного результата исследования кала на наличие токсигенных штаммов С. difficile, полученного при анализе образца кала, собранного не более чем за 7 дней до включения в исследование.
Пациенты получали курс пероральной антибактериальной терапии продолжительностью 10-14 дней для лечения КДИ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин по выбору исследователя). Пациенты, которые принимали внутрь ванкомицин или фидаксомицин, могли также получать метронидазол внутривенно (в/в).
Препарат ЗИНПЛАВА или плацебо вводили в виде однократной инфузии до завершения антибактериальной терапии, затем в течение 12 недель после инфузии осуществлялось наблюдение за пациентами. День инфузии препарата ЗИНПЛАВА или плацебо варьировал от дня, предшествующего началу антибактериальной терапии, до дня 14 лечения, при этом медиана соответствовала дню 3.
Исходные характеристики 781 пациента, получавших препарат ЗИНПЛАВА, и 773 пациентов, получавших плацебо, во всех лечебных группах были сходными. Медиана возраста составила 65 лет, 85% были представителями европеоидной расы, 57% составляли женщины и 68% получали стационарное лечение. Процент пациентов, получавших перорально в качестве антибактериальной терапии КДИ метронидазол (48%) и ванкомицин (48%), был одинаковым, и только 4% пациентов получали в качестве антибактериальной терапии фидаксомицин.
Значения частоты рецидива приведены в Таблице 1.
Таблица 1. Частота рецидива КДИ в течение 12 недель после инфузии (MODIFY I и MODIFY II, набор данных для полного анализа1)
| ЗИНПЛАВА + SoC2, процент (n/N) | Плацебо + SoC2, процент (n/N) | Скорректированное различие (95% ДИ)3 | р-значение |
| 16,5 (129/781) | 26,6 (206/773) | -10,0 (-14,0, -6,0) | <0,0001 |
| n = число пациентов в анализируемой популяции, соответствующих критериям для конечной точки. N = число пациентов, включенных в анализируемую популяцию. 1 Набор данных для полного анализа = подгруппа всех рандомизированных пациентов за исключением тех, (i) которые не получали инфузию исследуемого препарата; (ii) у которых не был получен положительный результат анализа кала на токсигенные штаммы С. difficile при исследовании в местной лаборатории; (iii) которые не получали установленную протоколом стандартную терапию в течение 1 суток до или после инфузии; (iiii) которые не соответствовали требованиям надлежащей клинической практики (GCP, Good Clinical Practice) 2 SoC = стандартная антибактериальная терапия (метронидазол или ванкомицин, или фидаксомицин) 3 Одностороннее p-значение, основанное на методе Miettinen и Nurminen со стратификацией по протоколу (MODIFY I и MODIFY И), стандартной антибактериальной терапии (метронидазол или ванкомицин, или фидаксомицин) и статусу в отношении госпитализации (стационарное лечение или амбулаторное лечение). |
В Таблице 2 приведены результаты заранее запланированного составного анализа значений частоты рецидивов КДИ в предварительно определенных подгруппах пациентов высокого риска рецидива КДИ, полученных в двух исследованиях фазы 3. В общей сложности 51% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 29% - ≥75 лет и 39% получали 1 или несколько антибактериальных препаратов для системного применения в течение 12-недельного периода наблюдения. Суммарно у 28% пациентов наблюдался 1 или несколько эпизодов КДИ в течение 6 месяцев до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (1 у 18% пациентов, 2 у 7% пациентов и у нескольких пациентов наблюдалось 3 и более эпизодов). У 21% пациентов наблюдались нарушения со стороны иммунной системы, и у 16% пациентов было отмечено тяжелое клиническое течение КДИ. Среди 976/1554 (62%) пациентов, у которых был получен положительный результат посева кала на С. difficile на исходном этапе, гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22% (у 217 из 976 пациентов), из которых большинство (87%, 189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027.
Более высокий риск рецидива КДИ наблюдался преимущественно у пациентов, у которых присутствовали факторы риска, однако повышенный риск наблюдался не только у этих пациентов. Результаты, касающиеся эффективности, не указывают на наличие пользы от применения препарата ЗИНПЛАВА у пациентов без известных факторов риска КДИ.
Таблица 2. Частота рецидивов КДИ по подгруппам факторов риска (исследования MODIFY I и MODIFY II, набор данных для полного анализа1)
| Характеристики на момент включения в исследование | ЗИНПЛАВА + SoC2, процент (n/m) | Плацебо + SoC2, процент (n/m) | Различие (95% ДИ)3 |
| Возраст ≥65 лет | 15,4 (60/390) | 31,4 (127/405) | -16,0 (-21,7, -10,2) |
| Наличие в анамнезе одного или нескольких эпизодов КДИ в течение последних 6 месяцев | 25,0 (54/216) | 41,1 (90/219) | -16,1 (-24,7, -7.3) |
| Нарушения со стороны иммунной системы4 | 14,6 (26/178) | 27,5 (42/153) | -12,8 (-21,7, -4,1) |
| Тяжелая КДИ5 | 10,7 (13/122) | 22,4 (28/125) | -11,7 (-21,1, -2.5) |
| Инфицирование гипервирулентным штаммом6 | 21,6 (22/102) | 32,2 (37/115) | -10,6 (-22,1, 1,3) |
| Инфицирование риботипом 027 | 23,6 (21/89) | 34,0 (34/100) | -10,4 (-23,0, 2,6) |
| n = Число пациентов в подгруппе, соответствующих критериям для конечной точки, m = Число пациентов в подгруппе. 1 Набор данных для полного анализа = подгруппа всех рандомизированных пациентов за исключением тех, (i) которые не получали инфузию исследуемого препарата; (ii) у которых не был получен положительный результат анализа кала на токсигенные штаммы С. difficile при исследовании в местной лаборатории; (iii) которые не получали установленную протоколом стандартную терапию в течение 1 суток до или после инфузии. 2 SoC = стандартная) антибактериальная терапия (метронидазол или ванкомицин, или фидаксомицин). 3 Получено на основании метода Miettinen и Nurminen без стратификации 4 На основании данных об имеющихся нарушениях состояния здоровья и лекарственных препаратах, которые могут привести к иммуносупрессии. 5 Оценка по шкале Зара ≥2. 6 Гипервирулентные штаммы включали следующие риботипы: 027, 078 или 244. |
В этих исследованиях значения частоты выздоровления для текущего эпизода КДИ в обеих лечебных группах были сравнимыми.
Иммуногенность
В исследованиях MODIFY I и MODIFY II была проведена оценка иммуногенности препарата ЗИНПЛАВА с использованием электрохемилюминесцентного анализа.
После применения препарата ЗИНПЛАВА в исследованиях MODIFY I и MODIFY II ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения. Хотя применение препарата ЗИНПЛАВА предполагает однократное его введение, у 29 здоровых добровольцев была проведена оценка иммуногенности безлотоксумаба после введения второй дозы 10 мг/кг через 12 недель после введения первой дозы. После введения второй дозы антител к безлотоксумабу выявлено не было.
Данные по повторному введению безлотоксумаба у пациентов с КДИ отсутствуют.